季節(jié)性情感障礙與光照療法研究進(jìn)展

翟倩 ，豐雷 ，張國富 ，劉敏 ，王晶晶

2000多年前，古希臘學(xué)者希波克拉底就有冬季發(fā)作抑郁癥的相關(guān)描述。季節(jié)性情感障礙（seasonal affective disorder，SAD）自1984年被定義以來，其發(fā)病機(jī)制及治療一直受到精神病學(xué)家的關(guān)注。由于SAD與其他精神障礙在癥狀上有著很大的相似性，且與其他精神障礙（乙醇濫用）共病，增加了診斷的難度，因此臨床上常被誤診和忽視。目前國內(nèi)外相關(guān)研究并不多，國外研究大多集中在光照療法（bright light therapy，BLT），而國內(nèi)則更多是SAD的科普知識，缺乏對于SAD的認(rèn)識。本文主要就SAD的主要癥狀及易感人群、發(fā)病機(jī)制、治療方法、預(yù)防等做進(jìn)一步綜述。

1 SAD簡介

SAD并不是一個獨(dú)立的診斷，而是情感障礙的一個亞型，指抑郁癥或雙相情感障礙的發(fā)作具有明顯的季節(jié)性，情緒癥狀的發(fā)作和緩解常發(fā)生于1年中的固定時間［1-2］。SAD最常開始于較冷的月份（秋季和冬季），在第2年春季或夏季會自發(fā)緩解，以睡眠過多、食欲增強(qiáng)和心情低落為主要癥狀［3］。也有部分患者發(fā)生于較溫暖的月份（春季和夏季），常以失眠、厭食、體質(zhì)量減輕、易激惹為主要癥狀［4］。

據(jù)統(tǒng)計，SAD的患病率高達(dá)10%，其中70%被診斷為復(fù)發(fā)性重性抑郁障礙［2，5］。在歐洲國家和美國，使用季節(jié)性模式評估問卷（Seasonal Pattern Assessment Questionnaire，SPAQ）評估SAD的流行率在4.3%～10.0%，而使用診斷性訪談評估SAD的患病率則在0.4%～2.4%［3，6］。此外，在幾項大型的研究中，單相和雙相SAD的患病率并不一致，在5%～20%之間［7］。

情緒和身體不適癥狀會在1年中40%的時間持續(xù)存在，對個人的心理社會功能造成嚴(yán)重持久的影響［4］。此外，被診斷為SAD的患者在明年的同一季節(jié)復(fù)發(fā)率高達(dá)70%［8］。在精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊（第五版）（diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅴ，DSM-Ⅴ）診斷標(biāo)準(zhǔn)中，SAD的診斷需要至少有兩次抑郁發(fā)作的病史，表明了連續(xù)年份的季節(jié)性發(fā)作模式［2］。

2 主要癥狀及易感人群

冬季SAD不僅與典型的抑郁癥狀有關(guān)，如抑郁、興趣減退、精力不足和注意力低下，而且還與非典型癥狀有關(guān)，即過睡癥、碳水化合物欲求過度、晨起疲勞和體質(zhì)量增加［9］。SAD患者主要包括以下3組癥狀：核心情緒癥狀（情緒低落、憂郁沉悶）；其他精神心理癥狀（注意力不集中、思維遲緩、工作效率下降、焦慮緊張、易激惹、回避社交）；軀體伴發(fā)癥狀（食欲改變、睡眠障礙、精力減退、性欲減退、體質(zhì)量變化、軀體疼痛）。癥狀明顯者會影響正常的工作和生活，甚至有些嚴(yán)重的患者曾經(jīng)有過自殺的想法或行為［10-13］。

SAD的易感人群主要包括以下幾類：（1）女性（尤其是青年女性和50歲以上的中老年婦女）；（2）性格內(nèi)向、敏感；（3）室內(nèi)工作者，尤其是體質(zhì)較弱和極少參加體育鍛煉的腦力勞動者；（4）生活不規(guī)律者［14］。

3 發(fā)病機(jī)制

盡管在過去的幾十年里對于SAD病因提出了各種假設(shè)，但目前SAD的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確［15-17］。如神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、褪黑素和色氨酸的改變，維生素D水平降低，視網(wǎng)膜對光的亞敏感度，以及生理周期的相位延遲均被認(rèn)為是導(dǎo)致SAD的原因［18］。此外，在部分SAD患者中也發(fā)現(xiàn)了基因變異。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-羥色胺受體2A（5-HT2A）基因的變異以及生理時鐘基因3和神經(jīng)元PAS域蛋白2（NPAS-2）的變異，均與SAD有關(guān)［19］。

3.1 生理周期節(jié)律紊亂 最常見的假設(shè)之一是基于生理周期節(jié)律的干擾，即一組受環(huán)境變化影響的生物和行為過程［20］。晝夜周期系統(tǒng)不僅代表光/暗周期或其他環(huán)境變化的自動往復(fù)交替，而且還涉及位于下丘腦的視交叉上核的內(nèi)部計時系統(tǒng)的活動，這種系統(tǒng)即使在沒有外界刺激的情況下也會持續(xù)存在［21］。生理節(jié)律的紊亂與SAD的臨床特征有關(guān)，尤其是睡眠-覺醒障礙［22］。進(jìn)一步的相關(guān)異常會影響其他生理和內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響激素分泌的日節(jié)律、核心體溫、活動水平和食物攝入量［23］。生理節(jié)律的紊亂，再加上抑郁癥狀的復(fù)發(fā)，會進(jìn)一步導(dǎo)致職業(yè)和社會功能的損害［24-25］。

在大腦中，由于所謂的“zeitgebers”（德語中的“給予時間者”）的作用，神經(jīng)元傾向于與環(huán)境同步。在“zeitgebers”中，最重要的無疑是日間［26］。研究顯示，冬季光照時間減少是導(dǎo)致冬季SAD的一個環(huán)境因素［27］。有關(guān)SAD的研究發(fā)現(xiàn)，生活在高緯度地區(qū)的人更容易患SAD。可能由于緯度越高的地區(qū)，季節(jié)變化越明顯，SAD患病率也相對較高。高緯度地區(qū)（極圈附近）在秋冬季節(jié)里，日照時間非常短，而低緯度地區(qū)（赤道附近）一年四季的日照時間差別并不大。SAD在高緯度地區(qū)高發(fā)，提示了日照與SAD之間的聯(lián)系［28］。日本的一項研究也表明，冬季的日照時間與SAD之間存在著正相關(guān)關(guān)系［29］。

周期性的相位延遲被認(rèn)為是導(dǎo)致SAD的主要因素之一［30］。日短夜長導(dǎo)致松果腺褪黑素釋放的改變，褪黑素的釋放延遲，冬季的分泌時間比夏季長。因此，經(jīng)常服用褪黑素來誘導(dǎo)睡眠可能是SAD患者的禁忌［31］。假設(shè)光周期信息的主要傳感器褪黑素的分泌模式改變，可能會使內(nèi)生節(jié)律去同步，并改變睡眠結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生亞同步抑郁［32］。為了驗證BLT在SAD中的抗抑郁作用是通過抑制褪黑素介導(dǎo)的假設(shè)，ROSENTHAL等［33］進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，研究中給受試者提供了一種可以抑制褪黑素分泌的化合物，安替洛爾或安慰劑。盡管研究方法上存在一定的局限性，但作者未發(fā)現(xiàn)藥物與安慰劑之間抗抑郁作用的差異，認(rèn)為褪黑素的分泌并不完全能夠解釋SAD發(fā)病機(jī)制的生物學(xué)基礎(chǔ)。

3.2 微量元素失衡 此外，維生素D的水平已經(jīng)被證明是季節(jié)性的，因為光照的變化，較低的維生素D水平降低血清素和多巴胺的合成，并導(dǎo)致冬季SAD的發(fā)作［18，34］。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)因素 血清素、去甲腎上腺素和多巴胺是與抑郁和情緒波動關(guān)系密切的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，SAD也不例外。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）被認(rèn)為會從突觸裂縫中去除過多的血清素，導(dǎo)致血清素水平降低，從而導(dǎo)致SAD癥狀［35］。事實上，在12月和1月對普通人群的驗尸結(jié)果顯示血清素已經(jīng)耗盡［36］。一項幾十年的研究表明，去甲腎上腺素的消耗是導(dǎo)致冬季SAD的一個因素，這個假設(shè)是基于光照治療后去甲腎上腺素水平增加的理論基礎(chǔ)［37］。LEVITAN［19］發(fā)現(xiàn)多巴胺4受體基因功能低下導(dǎo)致多巴胺水平下降，這與SAD相關(guān)的情感和食欲癥狀有關(guān)。同樣，色氨酸是血清素的氨基酸前體，其枯竭也與冬季SAD的個體對碳水化合物的渴望和食欲改變有關(guān)。

3.4 代謝緩慢 秋冬季節(jié)是新陳代謝處于低谷的季節(jié)。身體各部分功能均相應(yīng)降低，如呼吸速度、心率等。而循環(huán)系統(tǒng)功能的降低會相應(yīng)地造成大腦的缺氧，降低神經(jīng)元的興奮度，這些正是抑郁癥發(fā)生的先決條件［38］。

4 治療方法

確定最有效的干預(yù)策略來改善SAD抑郁癥狀和防止復(fù)發(fā)已被廣泛討論［39］。然而，沒有一種單一的藥物治療被發(fā)現(xiàn)是優(yōu)越的［40］。對于SAD抑郁癥狀的干預(yù)機(jī)制也尚未得到充分的證明［41］。BLT對情緒障礙的療效已經(jīng)被廣泛研究，但目前研究結(jié)果缺乏一致性［42-43］。

目前SAD的治療方法主要有3種：抗抑郁藥物、心理治療〔認(rèn)知行為療法（Cognitive-behavioral therapy，CBT）〕和BLT。

4.1 抗抑郁藥物 大量研究證實，5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）對 SAD 具有療效，特別是舍曲林和氟西汀，對SAD抑郁癥狀的療效與BLT相當(dāng)［44-46］。還有一些小樣本量的研究顯示度洛西汀、米氮平、阿戈美拉汀對SAD有效［47-49］。治療機(jī)制可能與血清素系統(tǒng)失調(diào)假說有關(guān)［50］。血清素是一種負(fù)責(zé)平衡情緒的神經(jīng)遞質(zhì)，其參與了視神經(jīng)核的光反應(yīng)的調(diào)節(jié)，血清素水平降低不僅導(dǎo)致抑郁情緒，而且還會引起SAD中的睡眠-覺醒障礙［20，36］。褪黑素是唯一沒有顯示對情緒癥狀影響的藥理干預(yù)［51］。

4.2 CBT 在非藥物治療中，心理治療在改善SAD抑郁癥狀方面取得了良好的效果［52-54］。并且，一項針對SAD的認(rèn)知行為干預(yù)被開發(fā)出來，包含了行為激活的元素，增加愉快的活動和認(rèn)知治療，旨在重組對季節(jié)的負(fù)面認(rèn)知［55］。目前關(guān)于SAD心理治療的現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的證據(jù)仍然很少，有文獻(xiàn)證實，CBT在改善SAD患者非典型癥狀方面和BLT療效相當(dāng)，但現(xiàn)有文獻(xiàn)沒有提供證據(jù)證明其在治療生理節(jié)律紊亂方面有效［52，54，56］。ROHAN 等［53］關(guān)于 SAD 研究顯示，CBT 相對于BLT效果更加持久，具體地說，接受CBT治療的SAD患者在治療后的兩個冬天中抑郁復(fù)發(fā)的次數(shù)較少（CBT復(fù)發(fā)率27.3%，BLT復(fù)發(fā)率45.6%）。

4.3 BLT 光的抗抑郁作用可以追溯到文明的開始［57］。30年前，BLT用于治療SAD被正式提出。20世紀(jì)80年代，BLT用于SAD的治療，以延長日間的光周期，對抗冬季的黑暗。國際治療指南和研究表明，BLT作為一種非藥物性的抗抑郁療法，隨著其具體方法的逐步改進(jìn)，在SAD患者中療效得到進(jìn)一步證實［39，42］。由于其不良反應(yīng)小、有效率高（中度SAD有效率約67%，重度SAD為40%），不僅被用作SAD的一線治療［58-59］，還可作為有效的預(yù)防效果［60］。同時，文獻(xiàn)報道了BLT在非季節(jié)性情感障礙中的作用［61］。BLT單獨(dú)使用或與抗抑郁藥物結(jié)合使用的持續(xù)抗抑郁的效果，已經(jīng)在許多臨床研究中得到證實［58］。

BLT的抗抑郁作用可能是由于光對生物鐘的影響，隨著時間的推移，以及生理節(jié)律和/或非生理路徑上的一致［62］。事實上，光調(diào)節(jié)了傳入血清素能神經(jīng)元的激活，降低了血清素再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）水平，并提高了情緒調(diào)節(jié)區(qū)（如前扣帶和前額葉皮質(zhì)）的血清素水平［63］。

幾乎沒有一篇關(guān)于SAD的文章完全不提到BLT的。BLT是基于視網(wǎng)膜暴露在不同的光照強(qiáng)度、亮度下進(jìn)行的治療。目前BLT被推薦為一種治療SAD的獨(dú)立療法，以及心理治療和藥物治療的輔助療法。

研究結(jié)果顯示，燈箱應(yīng)產(chǎn)生5 000～5 500 k的均勻光譜分布，覆蓋從紅外線到近紫外線（uv）光的電磁波譜，最為有效［64］。典型的治療過程包括每天在早晨的第一個清醒時間內(nèi)暴露20～30 min。早晨療效最好的可能原因是，不同的睡眠時間和生理活動規(guī)律會影響最佳有效治療的時間［41］。燈箱的位置應(yīng)該離臉部16～24英寸，患者應(yīng)該睜開眼睛，但不要直視光線［64］。如果選擇低強(qiáng)度的燈箱，每日治療時間會更長。因為強(qiáng)度越高，視網(wǎng)膜暴露的時間越短。由于白熾燈可能損害角膜和視網(wǎng)膜，因此燈泡是治療專用的［65］。與抗抑郁藥物治療類似，如果癥狀在2～4周內(nèi)沒有改善，則應(yīng)增加治療的頻次［66］。和抗抑郁藥物治療一樣，BLT也會產(chǎn)生不良影響。雖然通常是輕微的，但BLT的不良反應(yīng)可能包括易怒/激動、焦慮、視覺障礙/眼睛緊張、頭痛、失眠、疲勞、惡心，以及可能出現(xiàn)躁狂/輕躁狂［67］。

由于上述治療主要是針對冬季發(fā)作的SAD，夏季發(fā)作的SAD治療一般包括建議將每天暴露在自然陽光下的時間限制在13 h以內(nèi)，并保持涼爽的空調(diào)，特別是在晚上。目的是減少易怒、體質(zhì)量減輕和失眠這些可能發(fā)生在夏季的SAD癥狀［66］。

雖然生理系統(tǒng)作為SAD的發(fā)病相關(guān)因素是相當(dāng)明確的，但是到目前為止，生理障礙和抑郁癥狀之間聯(lián)系的病因、生理病理學(xué)和臨床影響還沒有完全清楚［68］。盡管情緒癥狀與一系列生理節(jié)律指標(biāo)相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)生理指標(biāo)變化有關(guān)的抑郁癥狀得到統(tǒng)一改善［50］。同樣，臨床上對BLT改善SAD患者生物節(jié)律以及情緒癥狀的詳細(xì)機(jī)制尚不明確，也沒有任何單一的模型來充分解釋這些發(fā)現(xiàn)［69-70］。

5 預(yù)防

預(yù)防本病的關(guān)鍵是增加日光照射和戶外活動。陽光是抑郁癥的良藥。曬曬溫暖的陽光，抑郁的心情會隨之消失。陽光是極好的天然抗抑郁藥物，對于情緒的調(diào)節(jié)有益［71］。

應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到季節(jié)、特別是冬季對人情緒的影響，科學(xué)地安排好工作和生活。在冬季多增加戶外時間，多接受光照，并適當(dāng)進(jìn)行戶外體育鍛煉，規(guī)律作息，改善飲食結(jié)構(gòu)，盡可能避免各種生活應(yīng)激事件的影響，以預(yù)防冬季SAD的發(fā)生［14］。

總之，SAD是一種以日照時長為主要影響因素，表現(xiàn)為抑郁、焦慮等癥狀的精神疾病，因此BLT常用于SAD的治療，并且顯示出較好的療效。研究表明，近年來的全國日照時長呈現(xiàn)下降趨勢，同時各地霧霾頻現(xiàn)，光照條件變差可能會導(dǎo)致出現(xiàn)更多的SAD患者［72］。因此，無論臨床醫(yī)生還是大眾人群，均應(yīng)加強(qiáng)對于SAD的認(rèn)知，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并且積極預(yù)防SAD的發(fā)生。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“季節(jié)性情感障礙”“光照治療”“季節(jié)性 抑 郁 ”“seasonal affective disorder”“bright light therapy”“seasonal depression disorder”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990年1月-2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、Medline、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)198篇，其中有效文獻(xiàn)72篇。

作者貢獻(xiàn)：翟倩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)收集，撰寫論文，論文的修訂；豐雷進(jìn)行研究的實施與可行性分析；翟倩、劉敏、王晶晶進(jìn)行文獻(xiàn)整理；豐雷、張國富負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；翟倩、豐雷對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。