新型葫蘆脲衍生物的合成及應用*

（西安交通工程學院，陜西西安 710300）

葫蘆脲（Cucurbit[n]uril，CB[n]）又名瓜環(huán)，是一類由n個甘脲單元和2n個亞甲基橋聯(lián)起來的兩端開口的桶狀大環(huán)化合物。1905 年德國化學家Behrend 首次合成了六元葫蘆脲（CB[6]），但直到1981 年才由Freeman等測得其單晶結構。由于上世紀末超分子化學的創(chuàng)立和主客體化學研究的興起，促使了人們對葫蘆脲化學研究的興趣和深入，因此葫蘆脲主客體化學的研究也越來越受到人們廣泛的關注。到本世紀初，六元的同系物五、七、八、十等其它多元葫蘆脲的相繼問世，為葫蘆脲的理論及應用研究開創(chuàng)了更廣闊的空間。由于葫蘆脲及其衍生物具有外親水內(nèi)疏水的空腔結構特征，故其具有極強的、高度專一性的主客體鍵合能力，因而它能通過超分子作用力識別金屬離子、有機分子、無機分子等。故葫蘆脲化合物在分子離子識別、分子機器、分子馬達、超分子組裝、污水處理、仿生酶、臨床藥學等領域有著巨大的應用潛力。并在21 世紀的熱點學科，如生命科學、能源科學、材料科學、環(huán)境科學、信息科學、納米科學及仿生學等領域彰顯出廣闊的應用前景。而且在眾多經(jīng)典學科領域，如化學、生物學、催化科學、生物化學、生物物理、物理學等領域凸顯出巨大的應用作用。同時在應用領域如食品、化妝品、香料、眾多日用化工產(chǎn)品、染料、農(nóng)藥等領域應用廣泛。不僅如此，其在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國防、軍工及醫(yī)藥學等領域均有著重要的應用價值。由此我們不難看出，葫蘆脲化學的產(chǎn)生和發(fā)展促進了上述學科領域的產(chǎn)生和發(fā)展，它們相互促進，相得益彰。在本世紀隨著超分子化學的興起與發(fā)展，而使得人們對葫蘆脲化合物的研究日新月異，目前已發(fā)展成為一門新興的熱門邊緣學科──葫蘆脲化學。

1 新型葫蘆脲衍生物的合成及應用

1.1 新型葫蘆脲多孔超分子框架的構筑及在材料科學中的應用

研究表明，框架是一類具有原子或分子有序排列或堆積、組成單元精細整合的結構；其高度的有序排列賦予了框架結構材料獨特的性質(zhì)和功能[1]。受此啟發(fā)，超分子化學家利用非共價鍵作用力作為連接手段，構筑了具有多孔性質(zhì)的超分子框架材料[2]。為此，西北大學的曹利平等人試圖突破立體大環(huán)（葫蘆脲等）的限域空腔限制，利用超分子作用力構建一系列具有宏觀形貌可控、微觀結構可調(diào)的超分子框架材料；并以此為基礎積極拓展框架材料獨特的開放空腔的功能與應用。于是，他們在該領域研究的成果是：（1）通過葫蘆[8]脲作為連接子實現(xiàn)了超分子有機框架形貌的控制，并作為刺激響應性熒光材料實現(xiàn)了在細胞染色領域的應用；（2）通過具有方向性控制途徑，首次構筑了具有多重鉆石型框架結構的超分子配位框架，及其微米尺寸的八面體形貌組裝[3]。該研究將在材料科學、超分子化學及合成化學中得到應用。

1.2 新型葫蘆脲熒光超分子有機框架的構筑及在醫(yī)學上的應用

近十年來，金屬有機框架（MOFs）和共價有機框架（COFs）的多孔框架材料在化學、生物、材料科學領域的應用受到了人們極大的關注[4]。受共價框架材料的啟發(fā)，超分子化學家們在溶液和晶體狀態(tài)下成功地構筑出穩(wěn)定、功能化的非共價框架材料，并稱其為超分子有機框架（SOFs）[5]。目前，眾多超分子框架材料是通過直接合成的方式構筑二維或者三維框架材料，但由于其框架材料的三維宏觀形貌不易控制。為此，西北大學的李亞雯等人選用四（1-羧酸基-吡啶）四苯乙烯衍生物作為客體分子和葫蘆脲（CB[8]）作為主體連接子，通過等級組裝的策略，實現(xiàn)了以主客體相互作用為基礎的二維網(wǎng)絡結構的構筑，并有效地控制其組裝三維結構的宏觀形貌（立方體和球體），從而首次實現(xiàn)了通過主客體相互作用構筑二維網(wǎng)絡結構以及三維納米形貌的控制。此外，他們還發(fā)現(xiàn)該超分子有機框架具有良好的光學性質(zhì)和多重刺激響應性質(zhì)，故在可控染色癌癥細胞方面具有潛在的應用價值[6]。該研究將在醫(yī)學、材料科學、超分子化學及主客體化學的研究中得到應用。

1.3 新型羥基葫蘆脲衍生物的制備及在醫(yī)學中的應用

研究表明，由于葫蘆脲端口的羰基可以鍵合陽離子和帶正電的官能團，其疏水空腔可以包結有機小分子，因此它在分子識別、分子組裝等領域具有重要的應用價值[7]。由于葫蘆脲在水和一般有機溶劑中均難溶，且與其它大環(huán)相比，葫蘆脲很難被衍生化，因而阻礙其應用和發(fā)展[8]。將葫蘆脲腰間的氫原子取代為羥基可得到羥基葫蘆脲（HOCB），這不僅改善了葫蘆脲的溶解性，還引入了活性基團羥基，大大擴展了其在分子識別、分子組裝和藥物控釋等方面的應用。為此，武漢大學的趙學等人以電催化制備的臭氧為氧化劑，將CB[5-8]成功氧化為羥基葫蘆脲。他們還通過丙酮擴散法、柱層析法以及DMSO 提純法對羥基葫蘆脲進行提純[9]。該研究將在超分子化學、分析分離科學、醫(yī)藥學及主客體化學中得到應用。

1.4 新型葫蘆脲的合成及主客體作用

實驗表明，分子之間的非共價鍵相互作用,包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、偶極相互作用等在化學和生物學研究中非常重要[10]。例如蛋白質(zhì)的結構和功能化就是由這些相互作用決定的。研究者利用原子力顯微鏡(AFM)、光鑷技術(Optical Twzzer)測量了這些相互作用力的變化，是研究這些相互作用的主要手段。為了更好的在分子水平理解這些相互作用，武漢大學的梁峰等人搭建了和掃描探針顯微鏡(STM)聯(lián)用的表面增強拉曼散射(SERS)顯微鏡，并用表面增強拉曼動態(tài)光譜技術研究了金納米顆粒在修飾了葫蘆脲分子的金納米電極上動態(tài)持續(xù)碰撞過程。他們發(fā)現(xiàn)在碰撞過程中，金納米顆粒和納米電極自動形成了與掃描隧道顯微鏡固結法中類似的單分子節(jié)。它們還發(fā)現(xiàn)，由于兩邊電極是金的納米結構，利用兩個金納米結構之間間隙的表面等離子體激元，可以實現(xiàn)很高的拉曼信號的增益，實現(xiàn)單分子水平的測量[11]。他們利用這項技術，能夠仔細研究金屬表面葫蘆脲與客體分子的相互作用，得到以前方法無法比擬的主客體相互作用的動態(tài)信息[12]。該研究將在分析分離科學、生物學、主客體化學及超分子化學中得到應用。

2 新型瓜環(huán)衍生物的合成及應用

2.1 新型錯位十元瓜環(huán)與芘類衍生物的超分子自組裝及應用

Isaacs 教授在2006 年就報道了錯位十元瓜環(huán)(ns-Q[10])的合成與分離[13]。其包含兩個相同的空腔，它不僅可以容納兩種芳香性客體分子，而且還能夠?qū)煞N其它客體分子如金剛烷銨（ADA）或烷基銨離子容納到腔中，形成三元復合物。尤其是，Isaacs 教授發(fā)現(xiàn)當非對稱客體ADA 分子結合在錯位十元瓜環(huán)空腔時，存在著三種不同的非對映體構型。為此，貴州大學的張曉東等人利用客體分子芘類衍生物（G）與ns-Q[10]的主客體自組裝合成了一種新型錯位十元瓜環(huán)-芘類衍生物的超分子自組裝體，并探究了其組裝模式。他們依據(jù)據(jù)熒光分析數(shù)據(jù)可知，當用340nm 光激發(fā)芘熒光基團時，游離的客體在水溶液（pH=2）中產(chǎn)生378nm 和396nm 兩個典型的單體發(fā)射峰，而在485nm 附近（芘的典型準分子發(fā)射）的發(fā)射強度增加。客體的準分子發(fā)射帶的形成可歸因于兩個芘分子間的π-π 堆積效應[14]。該研究將在超分子化學、主客體化學、分析分離科學及材料科學中得到應用。

2.2 新型十元瓜環(huán)與系列溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的超分子自組裝及應用

超分子化學涉及化學、材料學及生命科學等多個領域。選擇合適的基本構筑單元分子或離子，通過分子間弱相互作用自發(fā)構筑具有新穎結構或特殊性質(zhì)的超分子自組裝體已成為構筑新物質(zhì)和產(chǎn)生新功能材料的重要手段。十元瓜環(huán)(Q[10]或CB[10])具有大的空腔體積和好的剛性結構，故利于主客體的超分子自組裝有新意。為此，貴州大學的胥衛(wèi)濤等人通過化學反應合成了一系列溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物(溴代1-乙基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-丙基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-丁基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-戊基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-己基-3-羧戊基苯并三唑，溴代1-庚基-3-羧戊基苯并三唑)客體分子，并通過核磁共振和質(zhì)譜進行了結構表征。同時，他們還通過1HNMR 滴定、紫外光譜法及熒光光譜法考察了十元瓜環(huán)與這一系列碳鏈長短不一的溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的作用模式。其結果表明，客體分子溴代3-羧戊基苯并三氮唑衍生物的碳鏈長度不同，與十元瓜環(huán)的包結作用有關[15]。該研究將在材料科學、生命科學、超分子化學及主客體化學等研究中得到應用。

2.3 新型瓜環(huán)的非共價健自組裝及應用

自2000 年以來對瓜環(huán)（又稱葫蘆脲）化學的研究日新月異，期間形成了兩個明顯的發(fā)展階段:（1）在2004～2009 年間，是系列瓜環(huán)作為一類新型主體化合物的基本性質(zhì)研究階段，主要包括簡單主客體化學、簡單配位化學及功能改性瓜環(huán)合成三個主要研究方向，研究的主要對象是五、六、七元瓜環(huán)。此階段的研究結果表明瓜環(huán)在各個研究領域并不比環(huán)糊精有優(yōu)勢[16]；（2）從2009 年至今，形成了以八元瓜環(huán)疏水空腔在水溶液中能同時容納兩個客體分子為標志的超分子聚合物功能化學的研究。瓜環(huán)對客體分子具有選擇性好、絡合常數(shù)高的優(yōu)勢在這一階段被完美地體現(xiàn)出來[17]。為此，貴州大學的倪新龍等人2014 年發(fā)現(xiàn)和提出的瓜環(huán)“外壁作用”概念[18]以及2016 年報道的瓜環(huán)“主客體調(diào)控熒光”現(xiàn)象為瓜環(huán)超分子化學發(fā)展提供了新的借鑒[19]。該研究將在超分子化學、主客體化學、材料科學配位化學等研究中得到應用。

2.4 十元瓜環(huán)在分析分離科學中的應用

研究表明，十元瓜環(huán)（Q[10]）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有最大空腔的瓜環(huán)類物質(zhì)，由于其合成過程中因含量低，產(chǎn)物難分離等因素的影響，因而限制了其發(fā)展及應用[20]。為此，貴州大學的姚宇清等人利用Q[10]實現(xiàn)了選擇性捕集釋放金屬陽離子[21]。在最開始的試驗中，他們嘗試著在不同介質(zhì)中培養(yǎng)Q[10]和金屬陽離子配位組裝的晶體，并得到了兩種實驗現(xiàn)象：（1）在6M 鹽酸介質(zhì)中，Q[10]溶液和金屬陽離子的溶液混合之后即刻產(chǎn)生Q[10]與金屬陽離子配位組裝而成的沉淀（微晶）；（2）在濃硝酸介質(zhì)中，Q[10]溶液和金屬陽離子溶液混合加熱之后在1h 內(nèi)會逐漸析出Q[10]的單晶（不含金屬離子）。由于這一實驗現(xiàn)象的出現(xiàn)，他們想到了在鹽酸中捕集金屬陽離子，在硝酸中釋放金屬陽離子后循環(huán)再生，然后再次在鹽酸中進行捕集，這樣循環(huán)往返從而實現(xiàn)對金屬離子的分離。他們還通過進一步的實驗證明，在特定的體系中，Q[10]可以逐步選擇性捕集釋放金屬陽離子，從而實現(xiàn)了對金屬陽離子的分離[22]。該研究將在分析分離科學、主客體化學、環(huán)境科學及生命科學的研究中得到應用。

3 結語

綜上所述，由于植根深遠的葫蘆脲化合物的桶狀環(huán)具有大小可擴縮性，因而可像鑰匙和鎖子的關系一樣選擇性地包合不同客體物質(zhì)，故使其應用無處不有，難以盡舉。近年來，雖然葫蘆脲化學的研究有了長足的發(fā)展，并取得了豐碩的研究成果，但仍方興未艾，還有很多未知理論和應用需要探求，很多未解決的難題還有待攻克。今后葫蘆脲化學研究重點主要將集中在以下六個方面：（1）應加強葫蘆脲在非熱門領域如農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和地質(zhì)勘探等領域的研究；（2）環(huán)葫蘆脲及其衍生物在對反應系統(tǒng)的控制和影響方面的研究；（3）如何高效回收使用過的葫蘆脲化合物；（4）新型葫蘆脲及其衍生物的合成、主客體超分子的自組裝及應用；（5）在國內(nèi)實現(xiàn)葫蘆脲的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；（6）在分子機器、分子器件及分子馬達中如何應用。但我們堅信，隨著人們對葫蘆脲化學研究的不斷深入，葫蘆脲化學這把“萬能鑰匙”將會啟開更多的應用“鎖”，從而更好地造福于人類。