3,6-二溴-N-烯丙基咔唑化合物的合成探索

郭利安

摘 要：3，6-二溴-N-烯丙基咔唑是合成化合物P7C3-A20的中間體，本文主要探索一條3，6-二溴-N-烯丙基咔唑的合成路線，并不斷優(yōu)化反應(yīng)條件以提高反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性。

關(guān)鍵詞：P7C3-A20;胺丙基咔唑;溴代

0 引言

P7C3-A20是一種胺丙基咔唑類化合物，AndrewA.Pieper等人[1]于2010年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)導(dǎo)了此類化合物，它的促神經(jīng)生成和神經(jīng)保護(hù)功能為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了可能。本文設(shè)計(jì)以咔唑?yàn)榛驹?，?jīng)NBS溴化和咔唑N烷基化取代兩步反應(yīng)后得到化合物3，6-二溴-N-烯丙基咔唑。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

多功能磁力攪拌器（DCG-C型），萬分之一天平（BS-224S），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（RE-2000A）;咔唑（化學(xué)純），N-溴代丁二酰亞胺（NBS）（化學(xué)純），3-溴丙烯（化學(xué)純）。

1.2 化合物合成

1.2.1 3，6-二溴咔唑的合成

在50mL三口燒瓶中依次加入轉(zhuǎn)子、咔唑1g（6mmol，1.0equiv）和分子篩處理過的二氯甲烷20mL，攪拌，待咔唑溶解后加入15g硅膠，充分?jǐn)嚢?5min后取NBS2.13g（12mmol，2.0equiv）以固體分批加入反應(yīng)中，加入過程中反應(yīng)體系顏色變?yōu)辄S色，在室溫（25℃）下攪拌30min，其間反應(yīng)顏色由黃色變?yōu)闊o色，結(jié)束反應(yīng)，用布氏漏斗抽濾除去硅膠，二氯甲烷3×15mL洗滌硅膠，將混合濾液用2×100mL水洗滌，再用50mL飽和食鹽水洗滌，用分液漏斗分液后有機(jī)層用無水Na2SO4干燥后在減壓條件下旋蒸分離出溶劑二氯甲烷，得棕色粉末狀晶體。用熱的無水乙醇重結(jié)晶可得棕色針狀純產(chǎn)品1.05g。母液拌硅膠后以石油醚：乙酸乙酯=30：1作為洗脫劑柱色譜分離，減壓條件下旋蒸，干燥后得白色針狀產(chǎn)品0.688g，產(chǎn)率89.1%。產(chǎn)物1HNMR（DMSO，400MHz）：δ11.62（s，1H），δ8.45

（s，2H），δ7.55（d，1H），δ7.49（d，1H）。

1.2.2 N-烯丙基咔唑的合成

在50mL三口燒瓶中依次加入轉(zhuǎn)子，咔唑1g（6mmol，1.0equiv）和氫化鈉0.72g（60%含量，18mmol，3.0equiv）并安裝好溫度計(jì)以控制反應(yīng)溫度。三次抽真空、充氮?dú)獗Ｗo(hù)后加入8mLDMF，在冰醇浴條件下攪拌15min，溶液呈灰褐色渾濁狀，其間由鼓泡裝置可見有氣泡產(chǎn)生。取3-溴丙烯1.45g（2mmol，1.01mL，2.0equiv）于恒壓滴液漏斗中，用2mLDMF稀釋后緩慢滴加到反應(yīng)中，控制反應(yīng)溫度在0℃以下。滴加完全后反應(yīng)30min，停止反應(yīng)，在冰醇浴下向三口瓶中緩慢滴加水以除去未反應(yīng)的氫化鈉。當(dāng)停止產(chǎn)生氣泡后用二氯甲烷3×15mL萃取反應(yīng)混合液，再用3×100mL水洗有機(jī)層以除去高沸點(diǎn)的DMF，用30mL飽和食鹽水洗后用無水Na2SO4干燥，減壓條件下旋蒸后得黃色油狀液體，常溫放置30min后變?yōu)辄S色玻璃狀固體，有特殊刺激性氣味，稱量得1.188g，產(chǎn)率95.65%。產(chǎn)物1HNMR（CDCl3，400MHz）：δ8.13（d，2H），δ7.47（t，2H），δ7.39（d，2H），δ7.25（t，2H），δ6.05-5.96（m，1H），δ5.18-5.03（dd，2H），δ4.92（d，2H）。

1.2.3 3，6-二溴-N-烯丙基咔唑的合成

1.2.3.1 3，6-二溴咔唑與3-溴丙烯的縮合反應(yīng)

在50mL三口燒瓶中依次加入轉(zhuǎn)子，3，6-二溴咔唑3.25g（10mmol，1.0equiv）和氫化鈉1.2g（60%含量，30mmol，

3.0equiv）并安裝好溫度計(jì)以控制反應(yīng)溫度。三次抽真空、充氮?dú)獗Ｗo(hù)后加入20mLDMF，在冰醇浴條件下攪拌15min。取3-溴丙烯2.42g（20mmol，1.7mL，2.0equiv）于恒壓滴液漏斗中，用5mLDMF稀釋后緩慢滴加到反應(yīng)中，控制反應(yīng)溫度在0℃以下。滴加完全后反應(yīng)30min，停止反應(yīng)，在冰醇浴條件下向三口瓶中緩慢滴加水以除去未反應(yīng)的氫化鈉。當(dāng)停止產(chǎn)生氣泡后向反應(yīng)液中加入100mL水，攪拌，待反應(yīng)產(chǎn)物完全析出后過濾，得棕色絮狀粗產(chǎn)品，用熱的無水乙醇重結(jié)晶后干燥可得白色絮狀固體3.638g，產(chǎn)率99.67%。

1.2.3.2 N-烯丙基咔唑與NBS的取代反應(yīng)

在50mL三口燒瓶中依次加入轉(zhuǎn)子、N-烯丙基咔唑1.035g（5mmol，1.0equiv）和分子篩處理過的二氯甲烷10mL，攪拌，N-烯丙基咔唑全部溶解，加入6g硅膠，充分?jǐn)嚢?5min后取NBS1.78g（10mmol，2.0equiv）以固體分批加入反應(yīng)中，在室溫（25℃）下攪拌30min后結(jié)束反應(yīng)，用布氏漏斗抽濾除去硅膠，二氯甲烷3×10mL洗滌硅膠，將混合濾液用2×50mL水洗滌，再用25mL飽和食鹽水洗滌，用分液漏斗分液后有機(jī)層用無水Na2SO4干燥后在減壓條件下旋蒸分離出溶劑二氯甲烷，得棕色粉末狀晶體。以石油醚：乙酸乙酯=50：1作為洗脫劑柱色譜分離，減壓條件下旋蒸，干燥后得白色絮狀產(chǎn)品1.401g，產(chǎn)率76.8%。

產(chǎn)物1HNMR（CDCl3，400MHz）：δ8.15（d，2H），

δ7.55（dd，2H），δ8.15（d，2H），δ7.25（d，2H），

δ6.00-5.90（m，1H），δ5.20-4.94（m，2H），δ4.88-4.86（tt，2H）。

2 結(jié)果與討論

從反應(yīng)收率，產(chǎn)品狀態(tài)和容易分離提純的角度出發(fā)，合成3，6-二溴N-烯丙基咔唑的較優(yōu)路線為先對咔唑進(jìn)行溴代然后再進(jìn)行咔唑N烷基化反應(yīng)，下面對3，6-二溴咔唑的合成以及咔唑N烷基化反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化。

2.1 3，6-二溴咔唑的合成

本文通過硅膠法進(jìn)行合成，該方法具有反應(yīng)溫度低、藥品毒性小、產(chǎn)品收率高、催化劑與溶劑可循環(huán)使用等優(yōu)點(diǎn)[2]。

在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，咔唑在二氯甲烷中的溶解度并不好，改用對咔唑溶解度好的四氫呋喃作溶劑后，溶劑和催化劑硅膠用量明顯減少，收率也有所提高（表1）。

2.2 咔唑N烷基化反應(yīng)

烯丙基溴與3，6-二溴咔唑進(jìn)行縮合反應(yīng)，以氫化鈉做堿，在溶劑DMF中反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)條件也比較溫和，但是鈉氫化學(xué)性質(zhì)不太穩(wěn)定，易變質(zhì)，加入反應(yīng)放熱也比較劇烈，本文就相同物質(zhì)的量的不同的堿的反應(yīng)條件作對比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表2所示，當(dāng)用氫氧化鉀或叔丁醇鉀作為反應(yīng)的堿時，兩者反應(yīng)轉(zhuǎn)化率都較低且有副產(chǎn)物生成，尤其是堿性相對較弱的氫氧化鉀作為反應(yīng)的堿時反應(yīng)需要加熱來促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。所以用鈉氫作為反應(yīng)條件反應(yīng)效果最好。

3 結(jié)論

本文以咔唑?yàn)榛驹希群筮M(jìn)行了咔唑的溴代和N-烷基化反應(yīng)。

采用硅膠法合成3，6-二溴咔唑，以四氫呋喃作溶劑，NBS以固體分批加入反應(yīng)，常溫?cái)嚢?0min反應(yīng)即可進(jìn)行完全，該反應(yīng)選擇性好，簡單柱色譜分離后可得收率為92.3%的純產(chǎn)品。

3，6-二溴咔唑和烯丙基溴反應(yīng)合成3，6-二溴-N-烯丙基咔唑，該反應(yīng)以氫化鈉做堿在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后用倒入大量冷水?dāng)嚢杓纯沙シ磻?yīng)溶劑DMF而析出產(chǎn)品，用熱的無水乙醇重結(jié)晶后可得收率為99.67%的純產(chǎn)品，反應(yīng)完全且無副產(chǎn)物生成。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pieper A A，Xie S，Capota E，etal.Discovery of a Proneurogenic，Neuroprotective Chemical[J].Cell，2010（142）： 39-51.

[2]李麗榮，崔建蘭，蔡留青等.硅膠催化合成3，6-二溴咔唑[J].應(yīng)用化工，2016，37（6）：664-666.