烷基苯芐位溴代反應試劑研究進展

施 陽，李堅軍

（浙江工業(yè)大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，浙江 杭州 310014）

烷基苯芐位溴代反應試劑研究進展

施 陽，李堅軍*

（浙江工業(yè)大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，浙江 杭州 310014）

介紹了芐位溴代烷基苯的幾種溴代試劑。對溴酸鹽、N-溴代丁二酰亞胺、三溴化硼、1,3,4,6-四溴-3α,6α-二苯基甘脲等溴代試劑的取代反應進行詳細敘述，并在最后提出了一種新型溴代方法。比較了幾種溴代試劑的優(yōu)缺點及其適用范圍。認為管式反應作為一種新型的強化技術應用于烷基苯芐位溴代反應中，具有操作簡單、安全性穩(wěn)定性好等特點，符合綠色化學發(fā)展方向，有著較大的工業(yè)化價值。

芐位溴代；綠色化學；研究進展

有機鹵化反應是有機合成中的一類重要反應。通過鹵化反應在分子中引入鹵素可增強分子的極性，從而使有機分子，特別是烷烴C-H鍵得到活化[1]。其中，因溴化的選擇性較好、產物活性較高，在醫(yī)藥及中間體的合成過程中實際應用價值大。

烷基苯及其衍生物芐位溴代在有機合成中有很重要的地位。它們經常被用作合成重要有機化合物的起始原料，被廣泛應用于Suzuki-Miyaura反應、Heck反應、Hiyama反應、Stille反應等。在醫(yī)藥、染料、阻燃劑、滅火劑等各方面有廣泛的用途。因此，尋找一種綠色的溴代試劑以及溴代方法迫在眉睫，在保證工業(yè)生產正常運行的情況下實現(xiàn)資源的循環(huán)利用，最終實現(xiàn)構筑環(huán)境友好型社會的目標[2]。

本文主要介紹了溴代反應試劑的研究，并且在最后提出溴代新方法，對其發(fā)展趨勢和應用前景做了展望。

1 溴代反應試劑的研究

溴代反應經歷了漫長的發(fā)展過程，接下來將對溴代反應試劑進行介紹。

1948年，Djerassi[3]等報道了以N-溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴代試劑的Wohl-Ziegler反應。文中曾提到甲苯的溴代反應，在四氯化碳（CCl4）溶劑中，自由基引發(fā)劑作用下回流反應得到芐溴產物，收率約為64%。NBS溴代時其選擇性較高，但反應中使用CCl4作為溶劑，毒性相對較大，同時溴代試劑的成本高，工業(yè)化應用當中局限性較大。如圖Scheme 1所示。

Scheme 1

單質溴在溴代反應中是最為常見的溴源，有研究表明，未活化的二氧化錳對于烷烴的單溴代反應有較好作用。李超忠團隊[4]、Ravi[5]、Mathew[6]團隊等研究了大量烷烴、環(huán)烷烴、芳烷等底物的單溴取代反應，發(fā)現(xiàn)烷烴的單溴取代收率很好，達97%～100%，當烷烴鏈增長時，取代效率降低。研究芳烷取代過程中，發(fā)現(xiàn)主要得到芐位一溴取代產物，取代效率高達98.5%～100%，選擇性好。溴廉價易得，在工業(yè)上有較好應用，但是單質溴毒性較大，易揮發(fā)，易產生污染。如圖Scheme 2所示。

Scheme 2

浙江工業(yè)大學高建榮團隊[7]研究了以氫溴酸與雙氧水為氧化溴化試劑的甲苯的氧化溴代。在60 W白熾燈光照下室溫反應10 h，得主要產物芐溴的收率為69.9%，氧化產物苯甲醛為1.3%。該方法具有高的溴原子利用率和污染小等特點。溴化氫氣體通入反應體系中過程一旦造成泄露，可引起皮膚、粘膜的刺激或灼傷，安全性較低。

如圖Scheme 3所示。

Scheme 3

1998年，日本關西大學Yasutaka團隊[8]用NaBrO3/NaHSO3進行甲苯及其同系物的芐位溴化反應。在甲苯的溴代反應中，用乙酸乙酯作溶劑，分別配置NaBrO3與NaHSO3水溶液并向體系中滴加，室溫下攪拌4 h，得到芐溴的收率為72%，副產物占比28%。該反應中使用的溴源為溴酸鹽，毒性較低，溶劑環(huán)保；但選擇性差、副產物較多、分離困難等因素導致反應原子經濟性低，仍有待改進。如圖Scheme 4所示。

Scheme 4

印度奧斯曼尼亞大學中央電化學研究所Raju課題組[9]報道了電化學法進行烷基苯的溴代反應。文中以NaBr為溴源進行甲苯及其同系物的取代反應，在溴化鈉水-氯仿（60%）溶液以及催化量的HBr存在下，鉑電極單室內進行電解反應，得到具有較高區(qū)域選擇性的芐溴，收率為48%～95%。較之前的方法，該路線所需反應溫度低，選擇性高；但底物連接有供電子基時會導致反應收率急劇下降，且電解方法較之常規(guī)方法復雜，難以應用于工業(yè)化生產。如圖Scheme 5所示。

Scheme 5

長崎大學Kazutaka等[10]以二溴海因（DBDMH）作為溴源進行烷基苯的芐位溴取代研究。甲苯：DBDMH=1∶0.5，加入Lewis酸作為催化劑，室溫下攪拌2 h反應，可以得到39%～86%不等的單取代產物。對比多種Lewis酸，發(fā)現(xiàn)使用ZrCl4時芐位單溴代產物收率最高，達86%，替換為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸氨等則主要生成芳環(huán)上的溴取代產物。該路線中，生成的產物較復雜，除了二溴產物外，同時還會生成苯環(huán)溴取代產物，加大了分離難度。如圖Scheme 6所示。

Scheme 6

臺灣國立交通大學林元彬教授團隊[11]以三溴化硼為溴代試劑，四氯化碳作為溶劑，對甲苯及其取代物進行了芐位溴取代研究。以甲苯為例，物質的量投料甲苯：BBr3=1∶1.2，25℃下攪拌反應48 h，最終產物中芐溴占比96%，原料占比4%，未見二溴代產物。甲苯上連接有吸電子基時，吸電子性能越強，單取代產物的收率越低，當取代基為氰基時，收率僅為41.7%。該方法操作簡便，條件溫和，選擇性高，控制反應條件可以得到單溴甲取代產物，無多溴及芳環(huán)溴化副產物。該反應需要48 h，工業(yè)化中生產周期長，產能低。如圖Scheme 7所示。

Scheme 7

Florian 團隊[12]提出以 1，3，4，6-四溴-3α，6α-二苯基甘脲（TBDGA）作為溴源進行芐位取代反應。研究了甲基苯、甲基取代雜環(huán)和甲基-雙-雜環(huán)等作為底物的溴代反應，建立反應模型，對TBDGA溴代進行五大因素的優(yōu)化。最后以CCl4作為溶劑、AIBN作為自由基引發(fā)試劑進行溴代實驗，發(fā)現(xiàn)甲苯為底物時得到99%的芐溴，間、對二甲苯為底物則會生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。在甲苯的芐位取代中，使用TBGDA作為溴源能夠得到高選擇性的產物，反應效率高；間、對二甲苯為底物則會生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。該工藝中溴代試劑復雜，目前僅適合實驗室研究。如圖Scheme 8所示。

Scheme 8

2 管式溴代反應的研究

2014年，David等[13]曾嘗試管式溴代反應，用NBS作溴代試劑進行反應，以原料：NBS=1∶1.05，在不同溶劑以及光源種類下進行芐位溴代反應，最終選定乙腈作為反應溶劑，25 W節(jié)能燈作為光源進行溴代反應，最終目標產物的收率大幅提升，大大優(yōu)化了反應進程，縮短了反應時間，但選擇性上稍有不足。該反應中使用的溴代試劑為NBS，價格較高，不適合工業(yè)化生產。如圖Scheme 9所示。

Scheme 9

3 結語

溴芐類物質是重要的精細化工基礎原料，其下游產品達上千種，廣泛應用于醫(yī)藥、農藥、染料、感光、電子、日化、食品、添加劑、化工助劑等多個領域。目前的方法對于芐位溴代來說都存在著反應物有毒有害、產生較多廢棄物及反應條件苛刻等諸多問題。最終的管式方法應用于該反應，具有操作簡單、大大縮短了反應時間，有效控制副產物的產生，提高反應收率，可以實現(xiàn)精確控制反應的溫度以及反應物料按照精確的配比進行混合等優(yōu)點。但是其使用的溴代試劑不適合工業(yè)化生產，相信隨著研究的不斷深入，在接下來的研究中，肯定會有更加綠色且適合工業(yè)化生產的方法被報道。因此，縮小我國在溴資源深加工生產方面與國際水平的差距，對于滿足市場需求，提高經濟效益，增強面向國外市場的競爭能力，都具有十分重要而深遠的意義。

[1] 化工百科全書編輯委員會.化工百科全書[M].第10卷.北京：化學工業(yè)出版社，1998.

[2] 陳梓湛，管細霞，鄭祖彪，等.羰基化合物與二鹵海因的α-鹵代反應[J].華東師范大學學報（自然科學版），2010，4：125-130.

[3] Djerassi C.Brominations with N-bromosuccinimide and related compounds;the Wohl-Ziegler reaction[J].Chem.Rev.，1948，43（2）：271-317.

[4] Jiang X，Shen M，Tang Y，et al.Chemoselective mono-bromination of alkanes promoted by unactivated MnO2[J].Tetrahedron Lett.，2005，46（3）：487-489.

[5] Ravi S，Mathew K M，Unny V K P，et al.A facile synthesis of racemic carboxyl 14 C-labeled phenylglycine under microwave irradiation[J].J.Radioanal Nucl.CH.，2007，274（1）：61-62.

[6] Mathew K M，Ravi S，Unny V K P，et al.Microwave-assisted synthesis of （RS） methyl-2-（[2’ -14C]4，6-dimethoxypyrimidin-2’-yloxy）-2-phenyl[1-14C]ethanoate[J].J Label Compd Radiopharm，2006，49（8）：699-705.

[7] 居潔，李郁錦，高建榮，等.甲苯氧化溴化反應研究[J].浙江工業(yè)大學學報，2011，39（4）：369-371.

[8] Kikuchi D，Sakaguchi S，Ishii Y.An alternative method for the selective bromination of alkylbenzenes using NaBrO3/NaHSO3reagent[J].J.Org.Chem.，1999，30 （3）：6023-6026.

[9] Raju T，Kulangiappar K，Kulandainathan M A，et al.A simple and regioselective α-bromination of alkyl aromatic compounds by two-phase electrolysis[J].Tetrahedron Lett.，2006，37（2）：7047-7050.

[10]Shibatomi K，Zhang Y，Yamamoto H.Lewis acid catalyzed benzylic bromination[J].Chem.Asian J.，2011，3（3）：1581-1584.

[11]Chen H，Shen L，Lin Y.ChemInform Abstract： Benzylic bromination of toluene derivatives with boron tribromide[J].Synth.Commun.，2010，41（7）：998-1003.

[12]Moretti F，Poisson G，Marsura A.Improved halogenation of methyl aromatics and methyl heteroaromatics：unexpected reactivity of tetrahalogeno-diphenylglycolurils[J].Heteroat.Chem.，2016，27（3）：173-183.

[13]Cantillo D，F(xiàn)rutos O D，Rincon J A，et al.ChemInform Abstract：A scalable procedure for light-induced benzylic brominations in continuous flow[J].J.Org.Chem.，2015，79（1）：223.

The Synthesis Research Progress of Benzyl Bromation Reagents of Alkyl Benzene

SHI Yang，LI Jian-jun*
（National Engineering Research Center for Process Development of Active Pharmaceutical Ingredients，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Several brominated reagents of benzyl bromation of alkyl benzene were briefly introduced.The substitution reactionof brominated reagents such as bromide，NBS，boron tribromide，1，3，4，6-tetrabromo-3α，6α-diphenylglycoluril were described in detail，and a new bromination methods was mentioned at the end of this paper.Analyzed the advantages and disadvantages and application range of those brominated reagents.It was believed that the use of tubular reaction in benzyl bromation of alkyl benzene may have the advantages of simple operation and good stability，This method is in line with the direction of the development of green chemistry and has a great value in industrial applications.

benzyl bromation；green chemistry；research progress

1006-4184（2017）11-0038-04

2017-04-13

施陽（1991-），男，在讀碩士，主要從事藥物中間體合成研究。

* 通訊作者：李堅軍，教授,E-mail：lijianjun@zjut.edu.cn。