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    查爾酮衍生物抗腫瘤作用機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

    2017-12-20 04:12:43饒國武浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院浙江杭州310014
    浙江化工 2017年11期
    關(guān)鍵詞:查爾甲氧基衍生物

    劉 巖,饒國武(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310014)

    查爾酮衍生物抗腫瘤作用機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

    劉 巖,饒國武*
    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310014)

    查爾酮化合物由于結(jié)構(gòu)簡單、易于合成且具有抗腫瘤活性而得到廣泛研究。本文歸納總結(jié)了查爾酮化合物的抗腫瘤機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系,為其結(jié)構(gòu)修飾提供了理論基礎(chǔ)。

    查爾酮;抗腫瘤;作用機(jī)制;構(gòu)效關(guān)系

    0 前言

    癌癥已經(jīng)成為威脅人類生命健康的常見病、多發(fā)病。隨著分子腫瘤學(xué),分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,以及納米技術(shù)在藥物中的不斷應(yīng)用,高效低毒的分子靶向抗腫瘤藥物成為藥物學(xué)家研究的熱點(diǎn)。查爾酮作為黃酮化合物的重要前體,已經(jīng)報(bào)道其具有非常廣泛的生理活性,特別是在抗腫瘤方面已經(jīng)取得了初步進(jìn)展。本文主要對查爾酮的抗腫瘤機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)。

    Figure1 查爾酮骨架

    1 查爾酮的抗腫瘤作用機(jī)制

    1.1 抗血管生成

    血管生成在腫瘤細(xì)胞的生長和代謝中起著非常關(guān)鍵的作用,新血管可以為腫瘤細(xì)胞和組織的生長提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),因此,以VEGF/VEGFR作為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物成為臨床試驗(yàn)中癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵策略。

    王治愈等[1]從甘草根中提取出了異甘草素(化合物1,F(xiàn)igure 2),體外毛細(xì)管形成試驗(yàn)證明化合物1可以抑制血管內(nèi)表皮生長因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。并通過雞主動(dòng)脈環(huán)模型進(jìn)一步證實(shí)了其抗血管生成活性。同時(shí)研究了其抑制機(jī)理。結(jié)果表明,化合物1可以通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子蛋白酶體的降解和抑制VEGFR-2信號(hào)通路來抑制血管內(nèi)表皮生長因子的表達(dá),以此抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

    L.Varinska, S.Emami等[2]使用苯乙酮或環(huán)酮與取代苯甲醛,在氫氧化鈉或哌啶的催化下合成了一系列查爾酮或環(huán)狀的查爾酮類似物(Scheme 1)。通過血管生成模型測試了化合物2(Figure 2)的抗血管生成活性,展現(xiàn)了顯著的抑制活性。機(jī)理研究證明化合物2通過抑制b-FGF和VEGF誘導(dǎo)的AKT和ERK的磷酸化來抑制血管生成。

    Ku等[3]研究了查爾酮衍生物4’-乙酰氨基-4-羥基查爾酮(化合物3,F(xiàn)igure 2)的抗腫瘤活性及機(jī)理。通過體外的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞測試了其抗血管生成活性。發(fā)現(xiàn)化合物3可以顯著抑制VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和入侵。

    Figure 2 查爾酮化合物的結(jié)構(gòu)

    Scheme 1

    1.2 抑制細(xì)胞周期

    細(xì)胞的生長分裂必須經(jīng)過完整的細(xì)胞周期,細(xì)胞周期的運(yùn)行受控于精密的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制,其中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是調(diào)控系統(tǒng)的核心蛋白酶,還包括CDC25B,aurora等激酶。細(xì)胞癌變過程中,通常伴隨著CDK活性失去控制,細(xì)胞周期會(huì)處于失控狀態(tài)。由于微管蛋白參與有絲分裂過程紡錘體的形成,故可以通過抑制微管蛋白來抑制細(xì)胞的有絲分裂過程,從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。

    胡永洲等[4]以夫拉平度(Flavopiridol,F(xiàn)igure 2)為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成了化合物4(Figure 2),以間苯三酚為起始原料,通過傅克?;?,烷基化合成取代苯乙酮,再與取代苯甲醛縮合生成目標(biāo)化合物(Scheme 2)。體外CDK/Cyclic B抑制活性試驗(yàn)表明,多數(shù)衍生物對CDK/Cyclic B具有強(qiáng)效的抑制活性。李艷玲等[5]合成了一系列類黃酮類化合物(化合物5,F(xiàn)igure 2),體外 HCT116抑制 IC50均在 2~5 μmol/L。 當(dāng) R=p-Cl,p-OCH3,p-Br時(shí),體外CDK1抑制活性均高于參照藥物夫拉平度。

    Scheme 2

    Yuan等[6]研究了甘草查爾酮(化合物6,F(xiàn)igure 2)的抗腫瘤作用機(jī)理。體外和體內(nèi)的抗惡性膀胱癌細(xì)胞株試驗(yàn)表明化合物6可以明顯抑制細(xì)胞株增殖,使細(xì)胞株細(xì)胞分裂期的S期停滯,減少cyclinA和CDK1、CDK2,CDC25A/B蛋白的表達(dá)。

    Aurora激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的新成員,在很多腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),在細(xì)胞周期的控制中起著重要作用。Shin等[7]合成了一系列苯并吡喃查爾酮衍生物 (Scheme 3),體外HCT116結(jié)直腸癌細(xì)胞株存活實(shí)驗(yàn)表明化合物7(Figure 2)的IC50可達(dá)到93.1 nmol/L。體外的結(jié)合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此化合物可以抑制Aurora激酶。

    Scheme 3

    文獻(xiàn)報(bào)道[8-10],吲哚衍生查爾酮化合物8(R=H)可以選擇性抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖,分子對接結(jié)果表明,化合物8在秋水仙堿結(jié)合部位與微管蛋白有較強(qiáng)相互作用。體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)表明化合物9(R=OCH3)可以通過使細(xì)胞周期的S期停滯來抑制細(xì)胞增殖。

    Scheme 4

    1.3 阻礙信號(hào)通路

    細(xì)胞生長不僅與細(xì)胞周期的相關(guān)激酶的控制有關(guān),而且還受到細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控。生長因子等胞外信號(hào)與受體結(jié)合產(chǎn)生的刺激通過信號(hào)通路傳遞到細(xì)胞內(nèi),從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化等進(jìn)程。其中,最重要的三條通路為:由磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)組成的PI3K-AKT-mTOR通路;絲蘇氨酸蛋白激酶Ras和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)三級級聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK通路;以及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT家族。

    Sun等[11]報(bào)道了甲氧基查爾酮衍生物(化合物10,F(xiàn)igure 2)可以阻礙蛋白質(zhì)的合成,抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路。該化合物對mTOR通路的抑制主要?dú)w因于線粒體應(yīng)激下調(diào)蛋白質(zhì)存活水平。

    BRAF蛋白是RAS/MAPK信號(hào)通路的一部分,其調(diào)控著細(xì)胞的增殖和分化。突變型BRAF基因允許BRAF單獨(dú)上調(diào)下游信號(hào),通過MEK和ERK使下游信號(hào)高度活化,反過來導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖和存活。Li等設(shè)計(jì)并合成了一系列的(E)-α-苯磺酰基查爾酮衍生物 (合成路線見Scheme5)。化合物 11(Figure1)顯示了有潛力的抑制活性,對B-RAFV600E的IC50值達(dá)到0.17μmol/L。

    Scheme 5

    JAK/STAT信號(hào)級聯(lián)介導(dǎo)許多重要的細(xì)胞功能,如細(xì)胞增殖,凋亡和免疫應(yīng)答等。這條通路的突然激活會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化和異常生長。通過減少此通道的異常磷酸化可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長[12-13]。 Pinz等[14]報(bào)道了 α-溴-2,3’,4,4’-三甲氧基查爾酮(化合物12,F(xiàn)igure 2)可以通過抑制JAK2和STAT5的磷酸化來抑制JAK/STAT信號(hào)通路。染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)試驗(yàn)證明該化合物可以減少RNA聚合酶Ⅱ與STAT5靶向基因的結(jié)合。

    1.4 其他作用機(jī)制

    查爾酮及其衍生物除上述抗腫瘤作用機(jī)制外,還具有廣泛的細(xì)胞毒性[15-16],誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17-18],抗多藥耐藥性[19]等作用機(jī)制。

    2 構(gòu)效關(guān)系研究

    由于查爾酮結(jié)構(gòu)具有廣泛的藥理活性,故化學(xué)家在保持查爾酮基本骨架的同時(shí),對丙烯酮連接的兩個(gè)苯環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。并通過體外或體內(nèi)的活性篩選得到了許多具有較好抗腫瘤活性的化合物。以夫拉平度作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)發(fā)現(xiàn),哌啶環(huán)被一個(gè)連有亞甲基的胺基環(huán)代替后同樣得到較好的CDK抑制活性,且B環(huán)的對位引入鹵素、甲氧基等基團(tuán)時(shí),化合物同樣具有較好的抑制活性。

    吲哚是一個(gè)優(yōu)良的藥效基團(tuán),將查爾酮的B環(huán)替換為吲哚環(huán)后發(fā)現(xiàn)該化合物可以顯著抑制微管蛋白聚合,2,4位的甲氧基同樣具有重要作用,6位的甲氧基不是必需基團(tuán)。當(dāng)在A環(huán)引入多甲氧基基團(tuán)結(jié)構(gòu),化合物在JAK/STAT通路中有著顯著的抑制作用。此外,對丙烯酮結(jié)構(gòu)的修飾同樣可以影響化合物的抗腫瘤活性。當(dāng)將亞砜基接入碳碳雙鍵,發(fā)現(xiàn)該化合物對BRAF細(xì)胞具有明顯的抑制作用;當(dāng)雙鍵氫被甲氧基或氨基取代時(shí),化合物可以明顯減弱細(xì)胞的有絲分裂,抑制細(xì)胞的增殖。

    3 總結(jié)

    隨著分子生物學(xué)和腫瘤科學(xué)的不斷發(fā)展,腫瘤發(fā)生的作用機(jī)制逐漸被揭開,促進(jìn)了分子靶向藥物的發(fā)展。查爾酮及其衍生物由于結(jié)構(gòu)簡單,合成難度較小,且具有廣泛的抗腫瘤活性及其多種抗腫瘤機(jī)制,成為抗腫瘤藥物研發(fā)過程中的重要研究方向。本綜述對查爾酮的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系做了簡要介紹,為以后查爾酮的結(jié)構(gòu)修飾和改造提供理論依據(jù)。

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    Advances in Anti-tumor Mechanism and Structure-activity Relationship of Chalcone Derivatives

    LIU Yan,RAO Guo-wu*
    (College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014, China)

    Chalcone compounds are extensively studied due to their simplicity, ease of synthesis and extensive antitumor activity.This thesis summarized the anti-tumor mechanism and structure-activity relationship of chalcone compounds,and provided the theoretical basis for the subsequent structural modification.

    chalcone;antitumor;mechanism;structure-activity relationship

    1006-4184(2017)11-0015-05

    2017-04-09

    劉巖(1990-),男,山東泰安人,碩士研究生在讀,主要從事藥物分子設(shè)計(jì)與合成研究。*

    饒國武,E-mail: rgw@zjut.edu.cn。

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