胰十二指腸切除術(shù)胰腸吻合技術(shù)與胰瘺預(yù)防策略研究現(xiàn)狀

鄧弘揚，魏豐賢，徐小東

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 普通外科，甘肅 蘭州 730030）

胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）是治療胰頭和壺腹周圍惡性腫瘤、部分良性疾病以及癌前病變的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其以手術(shù)程序復(fù)雜、并發(fā)癥多、病死率高等特點，是普通外科難度較高的標(biāo)志性手術(shù)之一。該手術(shù)在進行遠端胃、十二指腸、膽管、膽囊以及胰頭切除后，后續(xù)進行消化道重建：胰腸吻合、膽腸吻合及胃腸吻合。隨著理論知識的更新以及技術(shù)的進步，PD 的病死率在高手術(shù)量的醫(yī)療中心雖已經(jīng)下降至3%～5%[1]，但胰腸吻合相關(guān)術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）作為該手術(shù)的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率仍高達10%～30%[2]，也是該手術(shù)導(dǎo)致不良后果的重要原因之一[3]，給患者及其家庭造成巨大痛苦和經(jīng)濟損失。因此盡可能減少POPF的發(fā)生率以及減輕POPF產(chǎn)生的負面影響，是胰腺外科醫(yī)生需著重解決的問題。

現(xiàn)有的研究[4]表明，POPF的發(fā)生可能是多種因素共同作用的結(jié)果，其中可能的患者因素方面包括患者的體質(zhì)量指數(shù)、營養(yǎng)狀況、術(shù)前膽紅素指標(biāo)、術(shù)前是否有糖尿病等，胰腺因素方面包括胰腺質(zhì)地（軟胰腺）、胰管直徑（管徑＜3 mm）以及病灶病理類型[5]（壺腹周圍癌，十二指腸腫瘤等）等，手術(shù)因素方面包括胰腸吻合方式、術(shù)者的經(jīng)驗和熟練度、術(shù)中失血量（＞1000 mL）等。其中胰腸吻合方式是POPF的獨立危險因素，也是外科醫(yī)師可控制的重要因素之一?，F(xiàn)經(jīng)報道的胰腸吻合術(shù)式雖已過百種，但均不能回避POPF，均未得到完全認可，因此胰腺外科醫(yī)師不斷致力于尋找一種更為可靠、可被廣泛接受的胰腸吻合。特別是對于缺乏PD手術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)師，如果有一種定式的標(biāo)準(zhǔn)化胰腸吻合供選擇，可能有利于降低POPF率，提高手術(shù)質(zhì)量[6]。

現(xiàn)如今，為了提高PD 的手術(shù)質(zhì)量，減少胰瘺發(fā)生，降低PD的不良預(yù)后發(fā)生率，國內(nèi)外學(xué)者不僅對于胰腸吻合的探索從未止步，在開發(fā)其他預(yù)防胰瘺措施方面，也在不懈努力。基于以上背景，本文就胰腸吻合技術(shù)現(xiàn)狀和POPF預(yù)防策略進行綜述，在胰腸吻合方式的應(yīng)用方面給予醫(yī)生更多選擇，在PD術(shù)患者的管理方面提供更多思考，旨在減少POPF的危害。

1 胰腸吻合技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 經(jīng)典的胰管空腸黏膜端側(cè)吻合

1996年Kakita等[7]報道了一種簡單的胰腸吻合，其中胰管空腸黏膜間斷縫合，主胰管里放置外引流管，胰液引流出腹腔，并在術(shù)后4周取出，胰腺斷端與空腸作單層縫合，減少縫針數(shù)量。他認為過多的縫線會會導(dǎo)致吻合口缺血壞死甚至脫落，縫線6～8根，胰管可僅放置引流管不做縫合。Kakita吻合全程運用的單純間斷縫合方式使得該種方法簡單易實施，后續(xù)也成為了日本被廣泛應(yīng)用的胰腸吻合方式之一[8]。

Blumgart在其2000年出版的第3版《肝臟與膽道外科》專著中首次描述Blumgart胰腸吻合，胰腺前后壁均與空腸漿膜采用U型雙層縫合，胰管與空腸黏膜4次間斷縫合，不常規(guī)放置胰管支撐管，最后在胰腺上下緣各放置1條腹腔引流管。該方法的不同在于其運用的U形貫穿胰腺的方法，這種方法使得胰管對腸黏膜的吻合更方便，對吻合口血流的負面影響較小。該法作為經(jīng)典的胰管空腸黏膜對黏膜吻合，成為了國際上最受歡迎的胰腸吻合之一，后續(xù)許多學(xué)者均在Blumgart吻合的基礎(chǔ)上進行改良。

1.2 胰腸端端吻合

1996年彭淑牖團隊發(fā)明了“捆綁式”胰腸吻合，該法同樣為了降低胰瘺發(fā)生率一反胰腸端側(cè)吻合的常態(tài)，胰腺斷端套入空腸腔，通過捆綁使空腸黏膜緊貼胰腺殘端，胰腺殘端與空腸的縫合不穿透漿肌層，無針孔外露，不放置胰管導(dǎo)管[9]?！袄壥健币饶c吻合避開了通過穿透胰腺縫線針孔的胰瘺，具報道該方法初期行150例PD無1例胰瘺[10]，后來也成為了國內(nèi)外主流胰腸端端吻合之一，該吻合也被法國學(xué)者稱為彭氏吻合。

陳孝平團隊也開發(fā)了一種其稱為“陳氏雙U形貫穿縫合法”胰腸端端套入式吻合，其雙U形縫合只有2～4次，程序較簡單，這種縫合方法可以最大程度減少牽引力對軟胰腺的損傷，吻合時間也比較短，中位吻合時間僅僅10.5 min[11]。這種方法與“捆綁式”胰腸吻合方法不同之處在于其放置了胰管內(nèi)支撐管，防止結(jié)扎后帶來的胰管狹窄，此外縫線需要穿過腸漿膜層于漿膜表面打結(jié)，有針孔外露，但是縫線牽扯的組織更多，增加了牢固性，使得腸袢不易滑脫。

1.3 微創(chuàng)PD 術(shù)的胰腸吻合

隨著微創(chuàng)理念的普及，高新技術(shù)更多的應(yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域，腹腔鏡技術(shù)和能量器械應(yīng)運而生。國內(nèi)外學(xué)者開始嘗試腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancrea to duodenecto my，LPD），1994年Gagner等[12]首次描述了1例腹腔鏡下保留幽門的PD，行胰腸端側(cè)吻合，胰管內(nèi)放置支架并引出腹腔，但他當(dāng)時覺得該手術(shù)并沒有給患者術(shù)后恢復(fù)帶來收益。后續(xù)嘗試腹腔鏡下胰腸吻合的學(xué)者也大多采用端側(cè)吻合，Blumgart吻合及其改良版本是被國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用于微創(chuàng)PD術(shù)最廣泛的方法之一[13-14]。由于腹腔鏡下胰腸吻合的復(fù)雜性、手術(shù)時間長以及強行吻合的質(zhì)量較低，腹腔鏡下胰腸吻合初期發(fā)展較為緩慢[15-16]，直到現(xiàn)在LPD的安全性有效性也并未得到完全肯定[17-18]。

2016年洪德飛等[19]報道的“洪氏一針法”胰管空腸吻合被其應(yīng)用于LPD，該方法選擇管徑與胰管匹配并帶側(cè)孔的引流管置入胰管，并縫合固定，充分引流胰液并引導(dǎo)胰管與空腸黏膜的愈合?？漳c破口處做一荷包縫合，如胰管和引流管之間存在間隙，也需縫閉，防止胰液腸液外漏。該法的吻合步驟更多集中在了胰管的吻合，于空腸破口和胰腺斷端分別固定的胰管內(nèi)引流管或可保證其更加穩(wěn)固嚴密。目前國內(nèi)外研究報道的腹腔鏡下胰腸吻合已逾多種，本文不再一一贅述，腹腔鏡下胰腸吻合質(zhì)量很大程度取決于術(shù)者對腹腔鏡手術(shù)操作熟練度以及是否度過了LPD術(shù)的學(xué)習(xí)曲線，而在選擇胰腸吻合方式上依然沒有定論。

Wang等[20]在進行了一項包含了1029例患者的關(guān)于LPD的多中心研究后，建議未來的腹腔鏡下的胰腸吻合一方面應(yīng)使用嵌入式端側(cè)吻合，不縫合胰管，這樣可以縮短手術(shù)時間，另一方面利用空腸封閉胰腺斷端，這樣可能降低90 d內(nèi)再入院率。

現(xiàn)如今，達芬奇手術(shù)機器人系統(tǒng)陸續(xù)在各大醫(yī)療中心裝機，該系統(tǒng)相比于腹腔鏡系統(tǒng)可以避開人手的顫抖，加之高清3D視角、眼手協(xié)調(diào)、7個可以復(fù)制人手部動作的機械臂以及坐姿操作的低疲勞感，使得機器人胰十二指腸切除術(shù)（robotic pancreatoduodenectomy，RPD）更穩(wěn)定更靈活更精確，重建消化道也更方便[21]。劉榮團隊于 2018年報道了一種可應(yīng)用于RPD 的胰腸吻合方式，其命名為單針全層胰腸吻合（301式），初期行該吻合的10例患者僅3例生化漏，無B/C級胰瘺，無術(shù)后腹腔出血及二次手術(shù)，無術(shù)后30 d再入院和死亡病例[22]。該方法于水平方向行2次“8”字縫合，防止胰腺殘端出血并把分支胰管封閉防止胰瘺，主胰管內(nèi)支撐管另一端置入腸道，胰管與空腸黏膜未予縫合，隨后胰腺實質(zhì)與空腸漿肌層之間單層連續(xù)縫合，縫線可均勻收緊胰腺殘端和空腸壁，盡可能少的縫線可保證吻合口血供，同樣簡化了吻合程序，這種吻合方式適合主胰管管徑小的患者[23-24]。該種吻合方式特點即簡單，縫合集中在縫合胰腺和腸壁之間，避免胰管的缺血，未來或可為RPD領(lǐng)域提供更多參考。

2018年一項來自歐洲的67 個醫(yī)療中心包含4220例患者的對于微創(chuàng)PD 術(shù)（minimally invasive pancreatoduodenectomy，MIPD）（腹腔鏡、機器人、混合）與開放胰PD術(shù)（open pancreatoduodenectomy，OPD）的療效比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MIPD 與OPD 在主要并發(fā)癥率、病死率、住院時間方面無差異，但MIPD相比OPD術(shù)后B/C級胰瘺率（23%vs.13%，P＜0.001）更高，單層胰腸吻合與MIPD的POPF相關(guān)（OR=2.95，P＜0.001），但與OPD無相關(guān)性[25]。

1.4 胰胃吻合

胰胃吻合自1946年Waugh 首次應(yīng)用于臨床，也經(jīng)歷了很多改良，其設(shè)計初衷是為了減少POPF，但相比于胰腸吻合降低POPF的效果一直都存在爭議。Jin等[26]對胰腸吻合和胰胃吻合的11個隨機對照試驗進行了薈萃分析，結(jié)果顯示兩組間B、C級POPF發(fā)生率無差異，但胰腸吻合組的術(shù)后出血率顯著高于胰胃吻合組。另一個設(shè)計誘因是由于部分胰腺斷端較大，行胰腸端端吻合無法套入腸腔，彭淑牖團隊[27]2008年提出了“捆綁式”胰胃吻合，吻合口完全位于胃腔內(nèi)，胃液平面之上，胰膽分道降低膽瘺的可能性?？偟膩碚f，目前關(guān)于胰腸吻合的報道相比胰胃吻合更廣泛，胰胃吻合的可行性尚需要更多的臨床實踐和研究進一步驗證。

2 胰瘺的預(yù)防策略

2.1 術(shù)后胰瘺分級

為了便于描述，減少對于POPF的認識差異，2005年國際胰腺學(xué)會提出了相對客觀的POPF分級標(biāo)準(zhǔn)（ISGPF），把POPF分為A、B、C級，但描述分級定義較復(fù)雜且模糊。于2016年作修訂[28]，由于原來A級胰瘺對患者造成的影響幾乎無臨床意義，但又不能忽視，將A級胰瘺改為“生化漏”，并定義其為引流管內(nèi)引流液淀粉酶指標(biāo)高于血清正常值3倍，B、C級胰瘺的定義也更為簡潔、明了，之后的研究也均參考該種分級標(biāo)準(zhǔn)。新胰瘺分級的推出，使得胰瘺嚴重程度的定義更加清晰，為醫(yī)生在POPF方面的工作提供了指導(dǎo)。

2.2 胰瘺風(fēng)險評分

為了指導(dǎo)POPF 的預(yù)防以及干預(yù)，2013年CAllery等[29]開發(fā)了一種臨床相關(guān)的胰瘺的風(fēng)險評分（fistula risk sore，F(xiàn)RS），該標(biāo)準(zhǔn)按胰腺質(zhì)地、胰管管徑、病理、術(shù)中失血量的不同評分，采用10分制計分，并劃分了四個風(fēng)險等級，經(jīng)過前瞻性隊列驗證得知，評分為0 的患者無POPF發(fā)生，評分超過7分的患者都發(fā)生了POPF。McMillan等[30]2016年利于該評分系統(tǒng)回顧性分析了不同國家的15個機構(gòu)55名外科醫(yī)生和4301例Whipple手術(shù)，結(jié)果表明不同外科醫(yī)生和機構(gòu)之間的POPF發(fā)生風(fēng)險及發(fā)生率具有顯著差異，手術(shù)方案的制定也會影響POPF的發(fā)生。

2019年5月Mungroop等[31]對該評分系統(tǒng)進行了修改，設(shè)計了可以術(shù)前評估POPF風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)，即改進的胰瘺風(fēng)險評分（alternative fistula risk sore，a-FRS）。他們認為術(shù)中出血量由手術(shù)質(zhì)量決定，因此不能用于風(fēng)險的預(yù)測，另一方面盡管經(jīng)驗豐富的胰腺外科醫(yī)生可以術(shù)中以90%的正確率判斷病理類型，但是他們的目標(biāo)是術(shù)前評估，因此他們把術(shù)中出血和病理類型刪除，增加體質(zhì)量指數(shù)作為評價標(biāo)準(zhǔn)。在1924例患者中使用2005年 胰瘺分級驗證：a-FRSvs.FRS（AUC：0.78vs.0.75，P=0.03），用2016年胰瘺分級驗證：a-FRSvs.FRS（AUC：0.72vs.0.70，P=0.05），可見a-FRS的預(yù)測能力與FRS 無統(tǒng)計學(xué)差異?？傊瓼PS和a-FRS的提出，可以指導(dǎo)胰腺外科醫(yī)生對PD患者采取不同的預(yù)防措施，手術(shù)方案的制訂，也對胰瘺的研究提供了方便。

2019年9 月Mungroop等[32]對a-FRS在7個國家26個醫(yī)療機構(gòu)的952例MIPD進行驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性（OR=1.9，95%CI=1.4～2.7）是MIPD的POPF的重要危險因素，單層胰腸吻合（OR=4.6，95%CI=2.8～7.6）與LPD的POPF相關(guān)。因此他們提出了升級版a-FRS（updated alternative fistula risk sore，ua-FRS），ua-FRS添加了男性作為評價指標(biāo)，同時適用于MIPD和OPD。

同樣適用于PD的還有Braga風(fēng)險評估分數(shù)[33]，但該標(biāo)準(zhǔn)不限于評估POPF風(fēng)險，同樣適用PD的其他主要術(shù)后并發(fā)癥，其評估POPF風(fēng)險的作用在后續(xù)研究得到證實[34]?？傊?，無論FRS還是Braga評分，它們可以幫助胰腺外科醫(yī)生早期識別POPF高風(fēng)險患者，針對該差異在圍手術(shù)期采取應(yīng)對措施，也可以幫助患者在手術(shù)前對自己手術(shù)預(yù)后知情，結(jié)合自身情況，作為決策的參考。

2.3 胰腺外科醫(yī)生技術(shù)評分分級

外科醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)熟練程度也是影響POPF發(fā)生的最重要的因素之一，1997年Martin等[35]報道了外科住院醫(yī)師客觀技術(shù)結(jié)構(gòu)化技能評價標(biāo)準(zhǔn)（objective structured assessment of technical skill，OSATS），在之后的研究中，也得到了證明。Azari等[36]甚至利于該評分結(jié)合計算機，實現(xiàn)了對外科醫(yī)生技術(shù)自動化評級。2016年Hogg等[34]設(shè)計了胰腸吻合分步評分（pancreaticojejunostomy step-by-step variables，PJ vs），該模型共115分，用于評價外科醫(yī)生胰腸吻合技術(shù)水平。在評估胰腸吻合方面， ＞105分對POPF有預(yù)測價值（P=0.039），在胰管對空腸黏膜吻合方面，＞50分對POPF有顯著預(yù)測作用（P=0.0053），但該模型尚需要進一步驗證?？傊?，目前對于外科醫(yī)師技術(shù)評價指標(biāo)存在很強主觀性，未來可能需要借助計算機或人工智能才能達到最客觀的評估。

2.4 胰腺質(zhì)地和胰管管徑的評估

軟胰腺和小胰管胰腺均是POPF 的高危因素之一，也各是FRS的評價指標(biāo)之一，因此測量出胰腺質(zhì)地和胰管管徑，有助于鑒別POPF的高?；颊?，其中胰腺的脂肪含量和纖維化可以作為胰腺質(zhì)地評價指標(biāo)之一。Hong等[37]回顧性研究了CT的Hounsfield單位直方圖（Hounsfield unit histogram analysis，HUHA）測量胰腺脂肪含量，其中POPF組相比非胰瘺組HUHA-A顯著升高（P＜0.01），平均CTHU（CTHouns fieldunite）顯著降低（P＜0.01），HUHA-A與POPF發(fā)生有中等強度相關(guān)性（r=0.60，P＜0.01）,平均CTHU與POPF發(fā)生有弱相關(guān)性（r=-0.27，P＜0.01），HUHA-A和平均CTHU預(yù)測POPF的AUC分別為0.86和0.65（P＜0.01），預(yù)測軟胰腺的AUC分別為0.86和0.64（P＜0.01）。Shi等[38]報道稱MR彈性成像可以量化胰腺質(zhì)地，軸位T2加權(quán)像可以測量胰管直徑。其他還有MR光譜技術(shù)（MR spectroscopy，MRS）和MR化學(xué)移位成像（MR chemical shift imaging，CS-MR）均被報道可以測量胰腺脂肪含量[39]?？傊?，對于術(shù)前評估胰腺質(zhì)地和胰管管徑有可能實現(xiàn)，未來或許可以成為指導(dǎo)降低POPF發(fā)生率的方法。

2.5 預(yù)防胰瘺措施

目前胰腺外科在識別出高風(fēng)險POPF患者后，可以改作胰胃吻合、套入式吻合或者放置補片、腹腔內(nèi)引流、置入吻合口支架、預(yù)防性使用奧曲肽以及使用生物密封劑等。最近的一項來自17個醫(yī)療機構(gòu)62位外科醫(yī)生5223例PD的多元回歸分析和傾向評分匹配的報告稱[40]，在POPF的高?；颊咧?，胰胃吻合、預(yù)防性使用奧曲肽和無吻合口支架與POPF率增高相關(guān)（P＜0.001），放置吻合口支架（OR=0.45，95%CI=0.25～0.81）、無預(yù)防性使用奧曲肽（OR=0.49，95%CI=0.30～0.78）與POPF率降低獨立相關(guān)。傾向評分匹配群體中，最佳的預(yù)防措施為放置吻合口支架和無預(yù)防性使用奧曲肽，它們與POPF率降低相關(guān)（13.2%vs.33.5%，P＜0.001）。Mazzaferro等[41]針對高危POPF患者氯丁橡膠永久性閉塞胰管（pancreatic duct occlusion，PDO）進行一項前瞻性研究，對于FRS≥6分的患者行PDO，F(xiàn)RS≤5分的患者行胰腸吻合，最終PDO相比胰腸吻合組病死率比為25.5%vs.24.5%（P=0.91），B級胰瘺率比為5.9%vs.2%（P=0.62），C級胰瘺率比為11.8%vs.16.3%（P=0.51）。總之目前針對高危POPF患者，可以選擇放置吻合口支架或PDO，不推薦預(yù)防性使用奧曲肽。

2.6 腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)的學(xué)習(xí)曲線

由于LPD術(shù)的復(fù)雜性，其安全性一直存在爭議，近年來的研究表明評估LPD術(shù)的學(xué)習(xí)曲線以建立培訓(xùn)計劃，或許是引導(dǎo)LPD術(shù)提高安全性的一種方法[17,42]。有報道[17]稱LPD術(shù)的術(shù)后結(jié)局與學(xué)習(xí)曲線相關(guān)，并提出了學(xué)習(xí)曲線的初始期、技術(shù)能力勝任期、技術(shù)挑戰(zhàn)期，其中技術(shù)挑戰(zhàn)期是被認為完全克服了學(xué)習(xí)曲線。Kim等[42]利用119例患者的臨床數(shù)據(jù)并使用CUSUM（cumulative summation，CUSUM）方法分析了學(xué)習(xí)曲線，結(jié)果表明LPD術(shù)的中轉(zhuǎn)開腹率和嚴重術(shù)后并發(fā)癥率從第60例開始下降，直到第84例才趨于穩(wěn)定。Nakagawa等[43]分析了3名醫(yī)生的各50例患者，結(jié)果稱進行30例LPD術(shù)之后，手術(shù)時間和出血量才開始穩(wěn)定，并提出學(xué)習(xí)曲線的3個階段：初始階段（1～20例）、平穩(wěn)階段（20～30例）以及穩(wěn)定階段（30～50例）。對于RPD術(shù)來說，定義其學(xué)習(xí)曲線同樣可以指導(dǎo)外科醫(yī)生進行專門的培訓(xùn)從而度過手術(shù)困難期[44]?？傊^長的學(xué)習(xí)曲線以及學(xué)習(xí)曲線初始階段較高的不良事件發(fā)生率可能是LPD手術(shù)發(fā)展的主要的阻礙，未來對于LPD術(shù)的培訓(xùn)和教育方面仍需要完善，以縮短學(xué)習(xí)期，最小化學(xué)習(xí)期早期階段的不良后果。

3 小結(jié)與展望

近年來，由于國內(nèi)外學(xué)者不斷地探索更好的胰腸吻合，胰腸吻合也進入了百花齊放、百家爭鳴的時代。但目前的胰腸吻合仍存在難題，如縫線少就易產(chǎn)生切割尤其不適用軟胰腺、縫線密度高或打結(jié)過緊吻合口易缺血壞死、小胰管行胰管對黏膜縫合難度過大等。未來在縫合的針距、打結(jié)的松緊度、縫線的數(shù)量、以及胰管的處理等方面仍是胰腺外科需要思考的問題，在各個吻合步驟間，探索出最佳的“平衡點”，優(yōu)化現(xiàn)有的胰腸吻合術(shù)。面對POPF，未來可以利于各種胰瘺風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前識別出高風(fēng)險患者，利用手術(shù)模擬系統(tǒng)，提升醫(yī)生熟練度，幫助其度過學(xué)習(xí)曲線。對于POPF高危患者，術(shù)前個體化選擇胰腸吻合方式及圍手術(shù)期管理方案，盡可能控制POPF發(fā)生及其他手術(shù)風(fēng)險。相信未來能開發(fā)出可被廣泛接受的、定式的胰腸吻合方式，也會探索出其他更科學(xué)有效的胰瘺預(yù)防措施。