張 茹 王 剛 呂金燕 姜佳寧 陳雯婷 金倩晨
大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科,遼寧大連 116000
靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是一種由于靜脈內(nèi)血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙及其一系列相關(guān)病理生理改變的臨床常見病,包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)[1]?;顒悠趷盒阅[瘤患者血液常處于高凝狀態(tài),在手術(shù)、化療、放療等因素作用下常并發(fā)VTE,其發(fā)生率可達(dá)45%[2]。腫瘤患者的VTE是僅次于腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[3]。VTE的發(fā)生嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療效果,增加其致殘率和致死率,加重醫(yī)療資源和患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[4]。因此,如何有效治療VTE以及預(yù)防VTE的復(fù)發(fā)顯得至關(guān)重要。
臨床上VTE患者的治療方案中抗凝是基本治療,抗凝可抑制血栓蔓延、減少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通[5],可用藥物包括腸外抗凝劑,華法林以及新型口服抗凝劑等[6]。華法林使用過程中出血風(fēng)險高,治療窗口窄、需實時監(jiān)測凝血功能、受食物以及其他藥物的影響大,個體差異大,臨床應(yīng)用受到限制[7]。而低分子肝素(LMWH)需要每日皮下注射、依賴抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)起效、存在肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)風(fēng)險,限制了其在腫瘤相關(guān)VTE治療的應(yīng)用。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑,具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué),對于不同的人群劑量穩(wěn)定,無需調(diào)整,而且口服給藥,使用方便[8]。近年來已有多項臨床試驗對其進(jìn)行了測試,利伐沙班的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)正在引領(lǐng)腫瘤相關(guān)VTE治療的新范式。
利伐沙班屬于直接Xa因子抑制劑,Xa因子為內(nèi)源性和外源性凝血途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是共同凝血途徑的第一步。每分子Xa因子活化產(chǎn)生大約1000分子凝血酶,利伐沙班通過抑制活化Xa因子,以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性及外源性共同凝血途徑,從而發(fā)揮抑制血栓形成的作用[9]。在Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗中,利伐沙班給藥2.5~80.0mg后3~4h可達(dá)到最大血漿濃度,且可多劑量給藥,在合理的范圍內(nèi)不會在體內(nèi)蓄積[10-11]。國外對利伐沙班劑量探索的臨床試驗推薦利伐沙班治療起始劑量為15mg,bid,3周后改為20mg qd維持治療可取得良好療效[12]。多項臨床研究表明,利伐沙班口服后與食物、藥物相互作用少,無需實驗室監(jiān)測,是目前較為安全有效的治療方法[13-14]。
既往LMWH被指南推薦為腫瘤相關(guān)VTE治療的一線抗凝用藥,然而低分子肝素皮下注射長期依從性不理想,因此臨床實踐中常處方LMWH橋接華法林進(jìn)行長期抗凝治療。EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE試驗[15-16]分別比較了利伐沙班與依諾肝素序貫華法林治療DVT及PE的療效與安全性,對上述兩項試驗進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn),兩者具有相似的療效和較低的大出血事件發(fā)生率[17]。Martin等[18]對參與了上述兩項試驗的腫瘤患者進(jìn)行了亞組分析,結(jié)果顯示在655例(8%)活動性腫瘤患者中,利伐沙班組與依諾肝素序貫VKA組的VTE復(fù)發(fā)率分別 為 5% 與 7%(HR0.67,95%CI:0.35~ 1.30),大出血發(fā)生率分別為2%與5%(HR0.42,95%CI:0.18~0.99),VTE復(fù)發(fā)率兩組相當(dāng),但與依諾肝素序貫VKA相比,利伐沙班顯著降低腫瘤相關(guān)VTE患者大出血風(fēng)險達(dá)58%。
由于隨機對照試驗有嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)和相對有限的方法,其研究結(jié)果在常規(guī)臨床實踐中的適用性可能有限。臨床證據(jù)可以了解一種藥物在常規(guī)治療中未被選擇的患者身上是否如預(yù)期的那樣有效。來自多中心、前瞻性的研究XALIA的數(shù)據(jù)顯示,在常規(guī)臨床實踐中,活動性腫瘤患者采用利伐沙班抗凝治療VTE的復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率較低。在XALIA研究中,6個月的VTE的復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率分別為3.4%(95%CI:1.1% ~ 7.8%)和 1.4%(95%CI:0~ 4.9%)[19],進(jìn)一步驗證了EINSTEIN試驗中腫瘤患者的亞組分析結(jié)果。
SELECT-D研究[20]是一項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、多中心研究,頭對頭比較了利伐沙班與達(dá)肝素在腫瘤相關(guān)VTE患者中的療效和安全性,結(jié)果顯示與達(dá)肝素比較,利伐沙班顯著降低患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá) 57%(HR0.43,95%CI:0.19 ~ 0.99),在出血事件方面,達(dá)肝素組與利伐沙班組6個月累積大出血發(fā)生率均低,分別為4%(95%CI:2%~8%)和6%(95%CI:3%~11%),兩組均未觀察到顱內(nèi)出血事件。其中,利伐沙班組胃癌/食道癌患者大出血風(fēng)險明顯增高,利伐沙班較LMWH能更好地降低VTE風(fēng)險,但可能增加特定患者的出血風(fēng)險,因此利伐沙班更推薦用于出血風(fēng)險低的非胃腸道腫瘤患者[21-22]。
我國也有利伐沙班治療腫瘤相關(guān)VTE的臨床試驗,王永剛等[5]對67例腫瘤相關(guān)VTE患者進(jìn)行前瞻性研究,結(jié)果顯示LMWH組有效率為96.67%,利伐沙班組有效率為97.30%;隨訪過程中兩組各有3例復(fù)發(fā)事件,但均未發(fā)生大出血事件。張建陶等[23]對99例腫瘤并發(fā)VTE 患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn),低分子肝素組患者抗凝總有效例數(shù)、復(fù)發(fā)例數(shù)及出血例數(shù)分別為50例(89%)、7例(13%)、及6例(11%),利伐沙班組為 37例(86%)、6例(14%)、及4例(9%),兩組間總有效率、復(fù)發(fā)率及出血率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。上述試驗結(jié)果顯示了利伐沙班在中國人群中的良好療效及安全性,但均為小樣本研究,仍需多中心大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步證實。
與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林及LMWH相比,利伐沙班是一項更具有成本與效益的選擇。利伐沙班具有無需監(jiān)測INR等實驗室指標(biāo),與食物及其他藥物相互作用少等優(yōu)勢,患者住院時間可在一定程度上縮短,從而減輕衛(wèi)生保健系統(tǒng)和患者的負(fù)擔(dān)[24]。Gourzoulidis等[25]對因VTE住院的患者進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn),應(yīng)用利伐沙班的VTE患者平均生活質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY)高于達(dá)肝素序貫華法林,DVT及PE患者應(yīng)用利伐沙班獲得的增量成本效益比(ICER)分別為25 066美元/QALY和24 394美元/QALY。該研究與之前進(jìn)行的利伐沙班與VTE治療的經(jīng)濟評估研究結(jié)果一致。這些研究表明,與達(dá)肝素序貫華法林相比,利伐沙班治療急性、癥狀性DVT或PE的成本效益較高。但既往研究都針對VTE總體人群,故利伐沙班治療腫瘤相關(guān)VTE的成本效益與傳統(tǒng)抗凝藥物有待進(jìn)一步比較,從而進(jìn)一步提高治療效益。
利伐沙班是一種直接口服Xa因子抑制劑,2008年9月16日首次在加拿大上市,2009年7月3日在中國上市,目前已經(jīng)在全球120多個國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)上市,2012年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療VTE,其在腫瘤相關(guān)VTE患者抗凝治療中的療效及安全性已得到多項臨床研究證實。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比,利伐沙班具有安全性高、療效確切、口服生物利用度高、食物和藥物相互作用少、無需實驗室監(jiān)測及調(diào)整藥物劑量等優(yōu)點,具有較高的臨床推廣使用價值,為臨床醫(yī)生的個體化用藥提供了新的選擇。