改良法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)在直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用

陳 朔，杜時雨

（中日友好醫(yī)院 消化科，北京 100029）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （neuroendocrine neoplasms，NENs），是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，從表現(xiàn)為惰性、緩慢生長的低度惡性到高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的異質(zhì)性腫瘤。隨著結(jié)腸鏡檢查的普及，直腸NENs 檢出率不斷升高[1]。直腸NENs 內(nèi)鏡下通常表現(xiàn)為廣基的半球形或甜面圈樣隆起，表面黏膜光滑。2016年歐洲NENs 學(xué)會（ENENS） 在結(jié)直腸NENs 指南的更新中提出對于G1 或G2級直腸NENs，若病變直徑＜10mm 且未侵及固有肌層，可選擇內(nèi)鏡下切除[2]。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）于2016年發(fā)表的《中國胃腸胰NENs 專家共識》提出，對于直徑＜2cm的直腸NENs 建議先超聲內(nèi)鏡檢查，明確腫瘤侵犯深度，再決定是否經(jīng)肛門或內(nèi)鏡下行局部切除[3]。在內(nèi)鏡下切除直腸NENs 的術(shù)式中，常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)或傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù) （conventional endoscopic mucosa resection，c-EMR）等方式難以達到病變的完整切除。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）雖然可以保證較高的病變完整切除率，但其操作難度大、手術(shù)時間長、并發(fā)癥發(fā)生率高。而改良法EMR 既具有操作相對簡單、手術(shù)時間短的優(yōu)勢，同時也能達到與ESD 相當(dāng)?shù)牟∽兺暾谐?，因而廣泛應(yīng)用于體積較小的直腸NENs 的內(nèi)鏡下切除[4]。目前常用的改良法EMR 包括透明帽輔助法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR using a cap，EMR-C）、套扎法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR with a ligation device，EMR-L）、環(huán)周預(yù)切開法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR with circumferential incision，EMR-CI）、雙通道內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（ewo-channel EMR，TC-EMR）[5]。本文就改良法EMR 在直腸NENs 治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 透明帽輔助法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR-C）

EMR-C 的一般操作步驟為黏膜下注射使病變抬舉，將透明帽固定于內(nèi)鏡前端，將電切圈套器套于透明帽外壁，或?qū)㈦娗腥μ灼鲝堥_使其在透明帽頭端內(nèi)貼壁成環(huán)，然后將病變吸引至透明帽中，最后圈套后電切除病變。在應(yīng)用EMR-C 治療直腸NENs 方面，首先由Imada 等于1997年報道了應(yīng)用內(nèi)徑16mm 的透明帽切除8 例直徑＜10mm 的直腸NENs，病理證實所有患者均達到了組織學(xué)完全切除，且在平均13.3 個月的隨訪中無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的情況發(fā)生[6]。Nagai 等將EMR-C 與c-EMR 進行了回顧性的對照研究，結(jié)果表明EMR-C 在組織學(xué)完全切除率方面顯著優(yōu)于c-EMR（100% vs 37.5%，P＜0.05）[7]。基于上述研究中EMR-C 令人滿意的組織學(xué)完全切除率，Jeon 等進一步將EMR-C 應(yīng)用于初次c-EMR 切除直腸NENs 遺留殘留病變的補救性治療，也取得了理想的治療效果[8]。而Zhao等將EMR-C 同時與ESD、c-EMR 兩種術(shù)式進行了對照研究[9]。研究分析了30 例直徑＜10mm 的直腸NENs 內(nèi)鏡下治療的數(shù)據(jù)（EMR-C、ESD 及c-EMR 各10 例）。在標(biāo)本切緣方面，c-EMR 組有2 例患者的標(biāo)本切緣陽性，而EMR-C及ESD 組患者均未發(fā)現(xiàn)殘留的病變。在手術(shù)時間方面，ESD 所需時間為c-EMR 及EMR-C 的3～4 倍。因此Zhao等認(rèn)為，相較于c-EMR 及ESD，EMR-C 可能為切除直徑＜10mm 的直腸NENs 的最佳方法，同時強調(diào)進行EMR-C 操作時應(yīng)根據(jù)病變的大小選擇相應(yīng)規(guī)格的透明帽。Park 等納入116 例直腸NENs 患者進行了多種術(shù)式的比較研究，同樣得出與Jeon 等相似的結(jié)論[10]。

與上述研究中直腸NENs 大小的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，Wang等對比了EMR-C 和ESD 在治療直徑7～16mm 的直腸NENs 方面的有效性和安全性[11]，結(jié)果表明EMR-C 的組織學(xué)完全切除率顯著低于ESD（70% vs 100%，P=0.023）。因此Wang 等認(rèn)為相較于EMR-C，ESD 是切除直徑7～16mm直腸NENs 的更理想的術(shù)式。然而筆者認(rèn)為此項研究中直腸NENs 大小的納入標(biāo)準(zhǔn)過于寬泛，限于透明帽的內(nèi)徑，較大的直腸NENs 不可避免的存在透明帽吸引不完全的情況，從而造成病變的組織學(xué)完全切除率下降。而Yang 等提出為了保證EMR-C 在組織學(xué)上完全切除直腸NENs，病變的最大直徑加4mm 應(yīng)不超過透明帽的內(nèi)徑。Yang 等以其所在的內(nèi)鏡中心為例，其現(xiàn)有的最大透明帽內(nèi)徑為13mm，因此應(yīng)用EMR-C切除的直腸NENs 限于9mm 以下，而直徑≥9mm 的直腸NENs 則應(yīng)考慮ESD 等其他方式切除[12]。筆者更加贊同Yang 等的觀點，在目前的指南和共識的框架下，各家內(nèi)鏡中心應(yīng)根據(jù)自己實際的內(nèi)鏡技術(shù)和內(nèi)鏡設(shè)備情況進一步制定相應(yīng)的診療規(guī)范。

最近Zhang 等報道了一種改進的EMR-C 術(shù)式治療直腸NENs 病變——EMR-C 聯(lián)合尼龍繩結(jié)扎法[13]。此法在常規(guī)EMR-C 操作完成后，再次吸引病變創(chuàng)面并用尼龍繩結(jié)扎，所結(jié)扎的組織隨著逐漸缺血壞死而脫落，從而進一步避免病變切緣的腫瘤組織殘留，同時進一步減少術(shù)中及術(shù)后出血的風(fēng)險。

2 套扎法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR-L）

EMR-L 的一般操作步驟為黏膜下注射將病變抬舉，用套扎器吸引病變并釋放皮圈套扎病變根部，最后用電切圈套器圈套病變根部切除病變。1999年Berkelhammer 等首先報道了應(yīng)用EMR-L 治療直腸NENs：4 例直徑3～8mm的直腸NENs 患者接受EMR-L 治療，術(shù)后切緣干凈，術(shù)中及術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生[14]。Ono 等將EMR-L 與c-EMR 或息肉切除法在切除直腸NENs 方面進行了對照研究，結(jié)果表明EMR-L 在病變的組織學(xué)完全切除率及垂直切緣邊距方面顯著優(yōu)于c-EMR 法及息肉切除法，同時EMR-L 法無并發(fā)癥發(fā)生[15]。此后Mashimo 等通過分析61 例EMR-L 切除直腸NENs 的病例得出，EMR-L 對位于下段直腸的NENs可獲得更高的完整切除率[16]。

近年來有研究進一步將EMR-L 與ESD 在治療直徑＜10mm 的直腸NENs 方面進行了對照研究。Niimi 等回顧性總結(jié)了11 例EMR-L 和13 例ESD 患者的資料，研究表明EMR-L 在手術(shù)時間及住院日方面較ESD 顯著性降低，而在病變整塊切除率、 組織學(xué)完全切除率方面與ESD 無統(tǒng)計學(xué)差異，因此EMR-L 在切除直徑＜10mm 的直腸NENs上更具 優(yōu)勢[17]。Lim 等也 對66 例EMR-L 和16 例ESD 患者進行了類似研究[18]。不同與上述2 項研究，此研究表明，EMR-L 不僅在手術(shù)時間上較ESD 有顯著優(yōu)勢，而且在組織學(xué)完全切除率方面EMR-L 顯著高于ESD。對病變標(biāo)本切緣進一步分析發(fā)現(xiàn)，EMR-L 標(biāo)本的基底切緣陽性率顯著高于ESD 標(biāo)本。同時，在切緣距腫瘤組織水平邊距和垂直邊距方面，EMR-L 較ESD 可獲得更寬的水平邊距和更深的垂直邊距。筆者認(rèn)為此研究進一步證明，EMR-L 是一種安全而有效的切除直腸NENs 的方法。尤其是隨著皮圈套扎等內(nèi)鏡裝置的不斷改進，EMR-L 在切除直徑較小的直腸NENs 方面可能達到甚至超出ESD 的治療效果。然而，與EMR-C 類似，EMR-L 的應(yīng)用也受到套扎帽內(nèi)徑的限制，直徑過大的直腸NENs 不宜選擇此種術(shù)式。

3 環(huán)周預(yù)切開法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR-CI）

EMR-CI 的一般操作步驟為沿病變外側(cè)環(huán)周狀標(biāo)記，黏膜下注射使病變隆起，以高頻電刀沿標(biāo)記外環(huán)周狀切開表層黏膜，最后用電切圈套器完整套住病變后進行切除。2014年Huang 等首先對EMR-CI 切除直腸NENs 進行了報道[19]。此研究將59 例直徑≤15mm 的直腸NENs 患者隨機分配接受EMR-CI 或EMR-C 治療。研究發(fā)現(xiàn)兩者在病變整塊切除率、并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間及術(shù)后復(fù)發(fā)率等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，而EMR-CI 在組織學(xué)完全切除率方面顯著優(yōu)于EMR-C（96.7% vs 82.14%，P=0.043），因此認(rèn)為在切除直徑≤15mm 的直腸NENs 時優(yōu)先選擇EMR-CI，同時提出切除直徑＞15mm 的直腸NENs 時應(yīng)選擇ESD 等其他方式切除。但筆者認(rèn)為，此研究EMR-C 所用透明帽內(nèi)徑為12mm，切除10mm 以上的直腸NENs 難免會導(dǎo)致切緣不凈的情況，若應(yīng)用更大規(guī)格的透明帽操作可能會進一步提高EMR-C 的切除率。

更多學(xué)者將EMR-CI 與ESD 進行了對照研究。Cheung 等總結(jié)了33 例直徑＜10mm 的直腸NENs 患者的資料（EMR-CI 組16 例、ESD 組17 例）[20]。研究表明EMRCI 在手術(shù)時間上較ESD 顯著性降低，而在病變整塊切除率、組織學(xué)完全切除率、并發(fā)癥發(fā)生率及隨訪結(jié)果方面與ESD 無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，因此EMR-CI 在切除直徑＜10mm且無固有肌層浸潤及轉(zhuǎn)移的直腸NENs 上可以作為一種替代ESD 的手術(shù)方式。Chen 等也進行了EMR-CI 與ESD的對照研究，最終也得出了與Cheung 等相似的結(jié)論[21]。而Zhang 等同樣總結(jié)了66 例直徑≤16mm 的直腸NENs 患者（EMR-CI 組30 例，ESD 組36 例）[22]。與Cheung 等和Chen等研究結(jié)果不同的是，此研究中EMR-CI 在組織學(xué)完全切除率方面顯著低于ESD 組（76.7% vs 97.2%，P=0.030），而其中主要為EMR-CI 標(biāo)本的基底切緣陽性率顯著高于ESD 標(biāo)本。因此，Zhang 等認(rèn)為在內(nèi)鏡下切除直腸NENs 上應(yīng)更傾向于選擇ESD 而非EMR-CI。由上述幾項研究可以看出，對于EMR-CI 是否適合切除直徑＞10mm 的直腸NENs 尚無一致性結(jié)論。

4 雙通道內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（TC-EMR）

TC-EMR 的一般操作步驟為黏膜下注射將病變抬舉，通過雙活檢孔分別插入圈套器和抓持鉗，應(yīng)用抓持鉗抓持病變中央的黏膜組織并提起，同時打開電切圈套器圈套病變。當(dāng)病變完全進入圈套器后，收緊圈套器并切除病變。Iishi 等于1996年最早報道將此法應(yīng)用于治療直徑＜10mm的直腸NENs，并與常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)進行了對比研究[23]。結(jié)果表明，TC-EMR 的組織學(xué)完全切除率顯著高于常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)（90% vs 29%，P＜0.05），且切緣陽性的患者在隨訪過程中無復(fù)發(fā)。此后Onozato 等提出TCEMR 雖然操作簡單、手術(shù)時間短、手術(shù)花費少，但術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)搏動性大出血的風(fēng)險較ESD 高，因此應(yīng)用于切除直徑≤5mm 的直腸NENs 更合適，而直徑在5～10mm 的直腸NENs 更適合ESD 進行切除[24]。

Lee 等比較了c-EMR、TC-EMR 及EMR-CI 3 種術(shù)式在切除直徑＜10mm 直腸NENs 的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明3 種術(shù)式在手術(shù)時間、病變整塊切除率及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥方面無顯著性差異。而在組織學(xué)完全切除率方面TC-EMR 及EMR-CI 顯著高于c-EMR （82.7%、69.4% vs 51.1%，P=0.002），而TC-EMR 與EMR-CI 之間無顯著性差異。進一步的多因素統(tǒng)計分析提示TC-EMR、EMR-CI 為直腸NENs 組織學(xué)完全切除的獨立的保護性因素。有趣的是，文章在討論部分提到了2 位內(nèi)鏡手術(shù)醫(yī)師的數(shù)據(jù)：A 醫(yī)師完成的EMR-CI（49 例）顯著多于TC-EMR（7 例），且A 醫(yī)師EMR-CI 組的組織學(xué)完全切除率 （77.6%） 顯著高于TCEMR 組 （57.1%）； 與之相反，B 醫(yī)師完成的EMR-CI（15例）顯著少于TC-EMR（22 例），且B 醫(yī)師EMR-CI 組的組織學(xué)完全切除率（90.9%）顯著低于TC-EMR 組（46.7%）；然而A、B 兩位醫(yī)師在各自所有手術(shù)病例中總的組織學(xué)完全切除率上無顯著性差異[25]。因此，筆者認(rèn)為，某種內(nèi)鏡術(shù)式的組織學(xué)完全切除率明顯與術(shù)者的熟練程度相關(guān)，內(nèi)鏡下切除直腸NENs 的術(shù)式選擇應(yīng)考慮到術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗。

綜上，目前多數(shù)研究表明對于直徑＜10mm 且未侵及固有肌層、無局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸NENs，改良法EMR具有手術(shù)時間短、并發(fā)癥少、組織學(xué)完全切除率高等優(yōu)勢。各種改良法EMR 之間無明顯優(yōu)劣之分。而對于切除直徑10～20mm 的直腸NENs，改良法EMR 的治療效果各家報道不盡相同。在當(dāng)前治療直腸NENs 的臨床實踐中，改良法EMR 的治療指征、具體術(shù)式的選擇、內(nèi)鏡操作規(guī)范以及術(shù)后隨訪流程等仍無一致性結(jié)論。今后仍需要針對上述幾方面問題進行大樣本的相關(guān)研究，為內(nèi)鏡下治療直腸NENs 理論體系的建立提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。