對COVID-19疫苗人體挑戰(zhàn)研究的倫理挑戰(zhàn)

黃 雯 翟曉梅

（中國醫(yī)學科學院生命倫理學研究中心）

由SARS-CoV-2引發(fā)的2019新型冠狀病毒?。–OVID-19）大流行對全球公共衛(wèi)生及社會構成極大威脅，給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來極大壓力。傳染病和公共衛(wèi)生領域的專家不斷發(fā)出警告，COVID-19的流行將與人類長期共存，在缺乏疫苗的情況下，COVID-19在全球造成的死亡人數(shù)是巨大的。美國最近的一項模擬研究表明，即使采取保護老年人（減少60%社會接觸）和放慢但不中斷傳播（減少40%廣泛人群的社會接觸）的緩解策略，今年仍可能發(fā)生2000萬例死亡。如果沒有針對COVID-19的經(jīng)過驗證的安全有效的疫苗，就無法以可持續(xù)的方式解決由于COVID-19大流行所導致的全球嚴重的健康、經(jīng)濟和社會危機。經(jīng)過傳統(tǒng)三期臨床試驗的有效疫苗研發(fā)上市所需的最短時間估計為12-18個月甚至更長。這種情況使得專家們開始考慮如何能加速對候選疫苗的測試，呼吁用人體挑戰(zhàn)試驗代替標準臨床試驗過程中最費時長，花費也最為昂貴的階段—III期臨床試驗。用人體挑戰(zhàn)試驗代替常規(guī)試驗中對疫苗有效性的測試，或在常規(guī)測試之前淘汰沒有希望的候選疫苗，從而也部分替代了常規(guī)的有效性測試。

人體挑戰(zhàn)試驗與標準研究方法不同，標準研究方法是為大量處于感染疾病風險中的人接種試驗疫苗（研究條件之一是需要大量新發(fā)病例存在），并將受試者的血清學轉化結果與未接種疫苗的處在相似風險環(huán)境中的人群進行保護性免疫效果比較。人體挑戰(zhàn)研究（Human Challenge Studies）也稱受控人體感染研究（Controlled Human Infection），該研究涉及故意使健康的試驗志愿者感染某種能夠引起該疾病的毒株，以測試試驗疫苗。近年來，世界衛(wèi)生組織和美國國立衛(wèi)生研究院支持了一些人體挑戰(zhàn)研究，開發(fā)了針對瘧疾，霍亂和傷寒的疫苗。面對COVID-19的流行，對COVID-19疫苗進行人類挑戰(zhàn)試驗的壓力也越來越大。2020年4月下旬，美國眾議院的35名成員致信美國衛(wèi)生與公共服務部和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），認為挑戰(zhàn)研究可以大大加快對有效疫苗的需求。

2020年5月6日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份文件，題為《COVID-19人體挑戰(zhàn)研究倫理可接受性的關鍵標準》（以下簡稱《標準》）?！稑藴省氛J為，COVID-19的流行對全球公共衛(wèi)生、社會經(jīng)濟構成極大的威脅，如果對此不采取有效遏制措施，COVID-19可能導致數(shù)百萬人死亡，并給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來極大壓力，甚至導致醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)崩潰。雖然疏離社交身體距離等公共衛(wèi)生控制措施有助于減少COVID-19的傳播，但這些措施也帶來了巨大的社會和經(jīng)濟成本，特別是貧困人群所承擔的成本。目前全球公共衛(wèi)生面對的主要挑戰(zhàn)是缺乏安全有效的疫苗和治療藥物，關于發(fā)病機制、免疫和疾病傳播的科學知識的匱乏。人體挑戰(zhàn)研究對于測試疫苗可能有特殊的價值：試驗速度快得多，需要暴露于試驗中的受試者人數(shù)少得多。這樣的研究方法還可用于比較多種候選疫苗的有效性，從而為更大規(guī)模的研究選擇最有希望的疫苗。因此認為，精心設計的挑戰(zhàn)研究不僅可能加速COVID-19疫苗的研發(fā)，而且有可能使最終使用的疫苗更有效。挑戰(zhàn)研究也可用于感染和免疫的過程研究，可用于驗證對SARS免疫有效性；確定免疫保護的相關因素，以及研究受感染個體造成的傳播風險。這些發(fā)現(xiàn)能夠全面地顯著改善公共衛(wèi)生對大流行的應對。因此，在特定情形下，有意感染研究受試者的人體挑戰(zhàn)研究在倫理學上是可以接受的。為此，《標準》提出對SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的八項倫理標準：（1）科學依據(jù)；（2）風險和潛在受益評估；（3）與公眾、專家和決策者的磋商與共同參與；（4）研究的密切協(xié)作；（5）挑戰(zhàn)研究的現(xiàn)場選擇；（6）挑戰(zhàn)研究的受試者選擇；（7）專家評審；（8）知情同意。表示該文件“旨在通過概述此類研究能夠在倫理學上得到辯護所必須滿足的關鍵標準，為科學家、研究倫理委員會、資助者、政策制定者和監(jiān)管機構就SARSCoV-2人體挑戰(zhàn)研究進行討論時提供指導”。

然而，故意使健康的試驗志愿者感染SARS-CoV-2以測試試驗疫苗的人體挑戰(zhàn)研究，引起了國際社會巨大的倫理爭論，雖然COVID-19的人體挑戰(zhàn)研究有著眼于公共衛(wèi)生的要求—挽救生命，以及降低成本和需要更少的研究受試者等其他益處，但考慮到生物醫(yī)學研究必須把給受試者帶來的潛在風險降至最低的倫理原則，以及倫理審查委員會將無法滿足而應該必須滿足的“確?！薄白畲蟪潭鹊亟档蛯κ茉囌叩娘L險”，并使用“不會不必要地使受試者承受風險的程序”的要求所致的倫理挑戰(zhàn)，特別是在對受試者的風險評估問題方面，都使人體挑戰(zhàn)試驗面臨種種倫理困境。

一、受益與風險評估問題

以人作為受試者的醫(yī)學研究旨在獲得可以被普遍化的醫(yī)學知識、臨床診治方法和醫(yī)學治療手段，更好地滿足公眾的醫(yī)療健康需求，其社會使命是預防及減輕人類因疾病和損傷造成的痛苦?？梢姡匀俗鳛槭茉囌叩呐R床研究是醫(yī)學發(fā)展所必須的，不僅是倫理允許的也是倫理所要求的。作為改進人類健康的重要組成部分，醫(yī)學研究致力于產(chǎn)生和利用知識來促進全人類健康，這種奉獻必須立足于這樣的倫理承諾：開展研究是符合倫理的，并有望提高所有人的健康標準—通過獲得可以被普遍化的知識實現(xiàn)其重要的社會價值。這里強調(diào)了關鍵的兩點倫理學含義：（1）我們需要在促進發(fā)展醫(yī)學知識與受試者保護之間達到最佳的平衡，只有當受試者得到充分的尊重和保護，醫(yī)學研究才能得到倫理學辯護，才能真正有利于醫(yī)學和科學的健康發(fā)展。（2）研究必須具有科學價值和社會價值（社會受益）。

研究的受益可分為兩類：（1）只對社會有益處的研究；（2）對社會和受試者都有益處的研究。只對社會有益處的例子包括 I期藥物臨床試驗，健康人作為受試者進行的非治療性研究。SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的設計也同樣應該視為并不著眼于受試者的個人受益的研究。大家都認為SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的重要科學意義和巨大的社會價值是毋庸置疑的。從倫理學的視角看，某些人體挑戰(zhàn)研究在原則上可能是允許的，但對在SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的風險/受益比的評估卻面臨很大困境。

《標準》一文提出：“根據(jù)標準的科研倫理要求，就受益風險比平衡而言，受益應大于風險”[1]。“預期受益應最大化以及風險應最小化”[1]。中國國家衛(wèi)生健康委員會2016年頒布的關于《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》（國家衛(wèi)計委11號令）規(guī)定：“研究風險與受益比應當合理，力求使受試者盡可能避免傷害”[2]。在將社會價值納入到受益風險評估框架中，那么不著眼于個人受益的SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究，風險受益的權衡，需要將接受新冠病毒感染的受試者個人面臨的風險與巨大的社會價值和科學價值加以權衡。美國學者以臨床醫(yī)療中患者能夠接受創(chuàng)新醫(yī)療情景下大的醫(yī)療風險，來對挑戰(zhàn)研究中受試者可以接受大的風險進行合理性論證[3]。這樣的論證實際上弄錯了對象，在挑戰(zhàn)研究中，個人的風險是與社會的獲益相權衡，而非臨床醫(yī)療中患者可能遭受的風險與患者本人的預期健康受益相權衡。認識到這一點對回答挑戰(zhàn)研究的倫理學可辯護性是非常重要的。

當挑戰(zhàn)研究有助于產(chǎn)生較大的甚至是極大社會益處時，是否意味著我們就可以接受使受試者個人承擔更大風險的情況，即使這樣仍然可以滿足規(guī)定中對“比”的要求?

理性的生命倫理學家會堅持這樣的倫理立場：我們不應該試圖為了平衡期望的社會受益，而置受試者個人風險于不顧。國家衛(wèi)生健康委員會關于《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》第十八條第二款中關于“控制風險原則”規(guī)定，應“首先將受試者人身安全、健康權益放在優(yōu)先地位，其次才是科學和社會利益的”考慮[4]。根據(jù)倫理原則，一旦研究在預期的社會受益達到一定的界限（閾值）后，就應當被批準，但同樣，我們也應當對受試者個人可能遭受的的風險設立一個界限（閾值），超過這個閾值的研究就不應該被批準，而不是簡單地對受試者個人可能遭受的風險與社會受益進行評估。

二、可接受的風險程度

為了避免倫理審查委員會對風險的評估由于受到委員各自的專業(yè)所限，僅僅依靠個人的直覺對風險加以判斷，產(chǎn)生對風險程度判斷高度不一致的結論，一直以來生命倫理學學者建議應將風險的種類客觀化?！稑藴省芬晃囊碴P注到這個問題，“在可能的范圍內(nèi)，應對SAR S-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的潛在受益和風險進行量化（并在必要時模式化），并與其他相關研究設計進行比較?！L險的量化應包括預計：（1）暴露于風險的受試者人數(shù)；（2）受試者的絕對風險（根據(jù)最新數(shù)據(jù)）；和（3）受試者的邊際風險（即，與感染的環(huán)境風險相比，參與研究的額外風險）”。[1]

對風險的分析，可以從風險大小的程度以及風險發(fā)生的可能性兩個緯度進行評估。對于風險程度的分析，應該通過更多的科學的數(shù)據(jù)盡可能將風險的程度客觀化并加以分級，結合風險發(fā)生的概率對風險的大小加以判斷。對風險很低的研究或風險很高的研究，人們能夠較為容易地對是否應該允許研究做出決定。但對于中等程度的風險呢？是否應該允許可能對研究受試者造成中等程度甚至略高于中等程度風險的研究進行？例如，為了研究某種抗病毒藥物，可能使健康人暴露于所謂的人體挑戰(zhàn)研究中，即在提供受檢藥物或安慰劑之前有意讓受試者接觸活的病毒。用已知引起嚴重傷害或死亡的活病毒進行人體挑戰(zhàn)研究，顯然是不符合倫理的。國際醫(yī)學科學組織理事會關于研究的倫理準則在關于人體挑戰(zhàn)研究時指出：“即使這項研究具有重大的社會價值和科學價值，可以開發(fā)有效應對某種疾病的疫苗，而且具有知情同意能力的成人自愿地知情地同意參加研究，也會是由于得不到倫理辯護的風險而不可接受的”。例如炭疽和埃博拉病毒的人體挑戰(zhàn)研究[5]。對于那些為了獲得具有重要的科學價值和社會價值，而讓充分知情的志愿者接觸一種至多可能引起輕微傷風感冒的病毒，則這樣的挑戰(zhàn)研究應該是允許的。但是如果挑戰(zhàn)研究使受試者可能遭受的是中等程度，甚至是更高程度的風險，尚有科學認識上不確定性的、未知的潛在甚至可能會長期影響受試者健康風險時，這樣的挑戰(zhàn)研究是否能在倫理學上得到辯護？ 《標準》一文提到，SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)研究的“在道德上是敏感的，必須精心設計和實施，以最大程度地減少對志愿者的傷害，并保護公眾對研究的信任，特別是，除研究者必須堅持標準的科研倫理要求以外，還應在特別高的標準下開展研究，這是因為：（1）該研究涉及使健康的參與者暴露于相對較高的風險中；（2）研究涉及第一次對人的干預（包括挑戰(zhàn)）和高度不確定性的問題（例如，對于感染，疾病和后遺癥的高度不確定性）；以及（3）公眾對研究的信任，在突發(fā)公共衛(wèi)生緊急事件期間這一點尤其至關重要”[1]。但這其中的問題是，對這種程度風險的人體挑戰(zhàn)研究的受益風險應該如何評估？如何平衡？理由是什么?

三、有效治療藥物問題

許多倫理學家警示研究人員，使用人體挑戰(zhàn)研究方法的前提，是對所研究疾病存在可接受的治療。全球的科學家還在尋找治療Covid-19的藥物，對目前仍在使用的羥氯喹或氯喹和瑞德西韋的療效問題，也一直存在爭議。5月29日，醫(yī)學學術期刊《柳葉刀》刊發(fā)臨床試驗數(shù)據(jù)論文對羥氯喹或氯喹治療COVID-19的跨國試驗進行了分析[6]。研究結果顯示，羥氯喹/氯喹對新冠肺炎住院患者無益處，反而增加了院內(nèi)死亡和室性心律失常的風險，其死亡較對照組高33%。這是對來自6大洲671家醫(yī)院96 032名新冠住院患者的回顧性觀察研究。研究團隊是來自美國和瑞士的4名醫(yī)學教授。此論文于5月22日首發(fā)，經(jīng)同行審議后修改了相關數(shù)據(jù)并于5月29日正式刊發(fā)。這一結果無疑對公共衛(wèi)生實踐和研究產(chǎn)生了重大影響?；谶@篇首發(fā)論文，世界衛(wèi)生組織于5月25日通報暫時叫停羥氯喹抗新冠病毒試驗，暫時中止羥氯喹在全球團隊試驗中的使用，專家將審查迄今為止的試驗數(shù)據(jù)，以評估羥氯喹的潛在益處和危害[7]。英國藥監(jiān)監(jiān)管機構要求暫停所有羥氯喹使用的志愿者招募，以及針對治療和預防的試驗。法國也更改了羥氯喹在新冠肺炎治療中的使用并終止了試驗。中國藥科大學教授李戰(zhàn)表示：磷酸氯喹是治療瘧疾的一種老藥，它具有明顯加大心率失常的風險也是已知定論，歐洲治療中患者有不少心率失常死亡的報道。美國FDA也承認，羥氯喹/氯喹與心臟風險相關。

但這一結果也引發(fā)業(yè)內(nèi)專家的不同意見，全球上百名科學家對這個研究發(fā)出了質疑。5月28日，這些科學家聯(lián)名發(fā)布了致研究者和《柳葉刀》的一封公開信“An open letter to Mehra et al and The Lancet”，對研究的統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)完整性等提出了10個質疑[8]。5月28日，單鴻、鐘南山等中國學者在《國家科學評論》雜志在線發(fā)表了題為“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19 ”的研究論文，為羥氯喹/氯喹在新冠肺炎患者治療中的安全性和有效性提供了證據(jù)，并表明羥氯喹/氯喹可以作為對抗新冠肺炎大流行的經(jīng)濟有效療法[9]。

在5月25日世界衛(wèi)生組織通報暫時叫停羥氯喹抗新冠病毒試驗后，安全性數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會一直在評估羥氯喹安全性數(shù)據(jù)，并基于已有患者病亡率數(shù)據(jù)，認為沒有理由修改試驗方案。6月3日世界衛(wèi)生組織宣布，鑒于目前使用羥氯喹治療新冠肺炎尚存許多“未知”，只有通過臨床試驗尤其是規(guī)范的隨機試驗才能得到確切答案，因此世界衛(wèi)生組織決定恢復羥氯喹抗新冠病毒試驗。但同時將密切監(jiān)控試驗安全性數(shù)據(jù)，表示未來不排除再度對試驗進行調(diào)整[7]。顯然，面對實驗數(shù)據(jù)以及藥物本身作用機理，羥氯喹/氯喹的使用效果尚需繼續(xù)進行科學評估。

瑞德西韋是美國吉利德科技公司研發(fā)的一款抗病毒藥物，是一種尚未獲批的用于治療埃博拉出血熱和中東呼吸綜合征等疾病的在研藥物。2020年5月1日美國FDA授予瑞德西韋緊急使用授權（EUA），允許瑞德西韋用于治療新型冠狀病毒肺炎重癥的住院患者。關于瑞德西韋的臨床數(shù)據(jù)十分有限。4月29日《柳葉刀》網(wǎng)站發(fā)布了由中日友好醫(yī)院曹彬教授團隊進行的新冠肺炎抗病毒藥物瑞德西韋臨床試驗結果。研究結果顯示，未觀察到瑞德西韋聯(lián)合標準療法與標準療法相比有統(tǒng)計學意義上顯著的臨床獲益，“盡管瑞德西韋安全、耐受性好，但與安慰劑相比其益外并不顯著”。6月1日，吉利德科學網(wǎng)站發(fā)表了關于瑞德西韋的總體臨床數(shù)據(jù)的聲明，稱瑞德西韋現(xiàn)在有的三個隨機對照臨床試驗，“顯示瑞德西韋在多個不同的評估方式中可改善臨床結果”?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，瑞德西韋雖然縮短了患者經(jīng)歷嚴重癥狀的天數(shù)，但對降低患者的死亡率沒有統(tǒng)計學差異，新冠患者死亡率還是很高，“未來的策略應該結合評估抗病毒藥物和其他治療方法，以改善治療新冠患者的結果”[10]。

人體挑戰(zhàn)研究的倫理要求包括，直到能夠獲得證明有效的治療方法，才可能接受具有潛在致命的和尚無治療方法的病原體的人體挑戰(zhàn)試驗。面對全球大流行，我們尚沒有有效的治療藥物可用，世界衛(wèi)生組織在其《標準》一文也明確指出：“當前的全球大流行使公共衛(wèi)生面臨著的挑戰(zhàn)主要包括：（1）缺乏安全有效的疫苗和治療方法；（2）關于發(fā)病機理、免疫力和疾病傳播方面科學知識的匱乏”[1]。然而在世界衛(wèi)生組織關于COVID-19研究可接受性的倫理標準清單中，并沒有提出對該疾病的可接受治療措施這一通常非常重要的倫理要求，而是認為“雖然治療是降低風險的一種重要方法，但特異性療法的存在并不是人體挑戰(zhàn)研究在倫理上可被接受的必要條件”[1]。

這一立場也引起了倫理學上很大爭論，有些生命倫理學家對此提出了不同的觀點，例如美國愛因斯坦醫(yī)學院教授、國際著名生命倫理學家Ruth Macklin①Ruth Macklin博士是艾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院教授。2014年黑斯廷斯中心（Hastings Center）的亨利·諾爾斯·比徹（Henry Knowles Beecher）獎的獲得者，該獎項是對學者對倫理和生命科學終身貢獻的認可。博士就認為，匆忙開始對一種缺乏有效治療的嚴重疾病進行人體挑戰(zhàn)研究，在倫理上是不合理的[4]。2020年5月7日，一個名為AIDS疫苗倡導聯(lián)盟（AVAC）的非政府組織發(fā)表了一項關于COVID-19疫苗挑戰(zhàn)研究的道德規(guī)范的聲明。AVAC聲明認為，世界衛(wèi)生組織的《標準》闡明了評估挑戰(zhàn)研究的重要標準，但卻省略了最重要的一項，即“直到獲得證明有效的治療方法，才可能接受具有潛在致命和尚無治療方法的病原體的人體挑戰(zhàn)試驗”。 一位疫苗研究專家也同樣質疑這樣的人體挑戰(zhàn)研究是否合乎道德，并補充說其實常規(guī)標準的疫苗試驗已經(jīng)會很快進行。

四、討 論

Covid-19疫苗的人體挑戰(zhàn)研究提出了很多需要人們認真思考的問題?？茖W知識（哪怕是極為重要的科學知識）的產(chǎn)生并不會使科學家（尤其是那些身處醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)的科學家）免除其它義務，包括保護受試者不致遭受本來可避免的傷害，或得不到辯護的風險的義務。如果不是禁止所有可能對受試者健康造成危害的研究，包括有意使受試者感染某種病原體的人體挑戰(zhàn)研究，那么就需要倫理學指導用以決定應該進行何種研究，不應該進行何種研究?！稑藴省窞槿藗兲峁┝艘粋€重要的倫理學指導和要求，但是還有許多倫理問題尚待我們進一步深入思考。無論各國疫情的流行情況如何，但來自政治、社會、經(jīng)濟的巨大壓力，以及對有效疫苗需求的緊迫性，都不應該影響我們對人體挑戰(zhàn)試驗可能使受試者遭受的風險進行科學、客觀、理性的評估和倫理學判斷。