7-氯喹哪啶加合物的制備和溶解性研究*

何 偉，許 穎，李瑞華，盧玟玟，劉 瑞，史洪偉

(宿州學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No.4965-33-7)作為藥物生產(chǎn)的中間產(chǎn)物[1]。例如，7-氯喹啶作為起始原料制備2-取代的喹啉二酸，它是白三烯受體拮抗劑MK-0679，可用作抗哮喘藥物孟魯司特及其鈉鹽[2-6]。因此，它引起了合成化學(xué)家的極大關(guān)注，不同的制備7-氯喹哪啶的方法已在國(guó)內(nèi)外得到廣泛研究[1,3-9]。傳統(tǒng)的7-氯喹哪啶的制備方法是，以3-氯苯胺和巴豆醛為原料，通過(guò)Skraup-Doebner-Von Miller反應(yīng)，環(huán)化得到主要為5-氯喹哪啶-和7-氯喹哪啶的異構(gòu)體混合物[1,3-4]。它面臨低產(chǎn)量和提純問(wèn)題[7]。但是，借助于L-酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿幔?-氯喹哪啶與反應(yīng)混合物，尤其是5-氯代異構(gòu)體和副產(chǎn)物和殘留物中的良好分離，可以得到合成反應(yīng)的粗產(chǎn)物。用酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿峥梢苑蛛x出同分異構(gòu)體混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶。到目前為止，其異構(gòu)體分離需要大量易燃的四氫呋喃，甚至使用真空蒸餾。嚴(yán)苛的工藝條件和對(duì)設(shè)備的更高要求導(dǎo)致更高的成本。所以它不適合工業(yè)化[4-6,10]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分異構(gòu)體的分離和純化仍然是一個(gè)迫切的問(wèn)題，制備7-氯喹哪啶加合物對(duì)于分離過(guò)程和產(chǎn)率提高具有非常重要的意義。實(shí)驗(yàn)研究首先利用物質(zhì)的酸堿中和原理，制備相應(yīng)的7-氯喹哪啶加合物，再用堿性水溶液處理，從而獲得較高純度7-氯喹哪啶；測(cè)定7-氯喹哪啶及其(L-酒石酸，對(duì)硝基鄰苯二甲酸)加合物在堿性水溶和有機(jī)溶劑中的固液相平衡，為進(jìn)一步獲得更高純度的7-氯喹哪啶奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

7-氯喹哪啶，浙江華海藥業(yè)有限公司；L-酒石酸，對(duì)硝基鄰苯二甲酸，丙酮，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

D/max-2500型X射線衍射儀，日本rigaku；熱重分析儀，梅特勒-托萊多；8400S紅外光譜儀，日本島津；核磁儀，美國(guó)布魯克。

1.2 加合物的制備

實(shí)驗(yàn)中，在333 K下，以1:1的摩爾比將L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶的丙酮溶液中，制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，然后冷卻，產(chǎn)物沉淀，然后從丙酮中重結(jié)晶并干燥，得到7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。利用相同的方法制備7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯。

1.3 樣品測(cè)定

在該工作中使用的X射線衍射儀(XRD)，CuKα輻射(1.5405 ?)；在10°～50°的衍射角(2θ)范圍內(nèi)收集X射線衍射圖像，步長(zhǎng)為0.02°。

差示掃描量熱(DSC)和熱重分析(TGA)曲線的測(cè)定。將大約5 mg樣品放入鉑坩堝中。加熱速率為10 ℃·min-1。用流動(dòng)的干燥氮?dú)鈨艋?20 mL/min)吹掃樣品。

紅外光譜(IR)分析。樣品由2 mg溶質(zhì)和200 mg純干燥KBr制備，其在真空蒸餾下在約10巴的壓力下制造顆粒。在室溫下記錄IR吸收光譜。頻率在400～4000 cm-1之間變化。

在NMR光譜儀上，303 K下記錄H-NMR光譜，使用DMSO-d6作為溶劑并使用TMS作為內(nèi)標(biāo)。

2 結(jié)果與討論

2.1 熔融溫度測(cè)定和TGA/DSC分析

圖1 7-氯喹哪啶、L-酒石酸和7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(a)和7-氯喹哪啶、對(duì)硝基鄰苯二甲酸和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯(b)的TG/DSC分析

為了研究7-氯喹哪啶加合物的熱性質(zhì)，進(jìn)行了熱重分析和差示掃描量熱法(TGA/DSC)。圖1結(jié)果表明，7-氯喹哪啶的熔點(diǎn)為346.12 K，同時(shí)伴隨著分解。在該工作中測(cè)定的7-氯喹哪啶的熔點(diǎn)低于文獻(xiàn)中的值，L-酒石酸的熔點(diǎn)為442.72 K。但在文獻(xiàn)中提出的范圍內(nèi)。在這項(xiàng)工作中測(cè)定的對(duì)硝基鄰苯二甲酸的熔點(diǎn)為432.82 K，但在文獻(xiàn)中提出的范圍內(nèi)；這些情況可能是由于儀器、樣品和/或測(cè)量條件的差異。7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯出現(xiàn)分解并且出現(xiàn)重量減輕。吸熱峰位于兩種原料的吸熱峰之間，表明加合物的形成。

2.2 核磁共振譜

通過(guò)1H NMR分析7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯。約2.50和3.30 ppm處的峰分別是DMSO-d6和HDO的峰。圖2表明，成功制備了7-氯喹哪啶 L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯，并且7-氯喹哪啶和L-酒石酸以及7-氯喹哪啶的化學(xué)計(jì)量比和對(duì)硝基鄰苯二甲酸均為1:1。從圖2(A)可知，在2.66 ppm處的峰是-CH3上的H，在7.46 ppm，7.56 ppm，7.96 ppm，7.99 ppm和8.29 ppm處的其他峰是環(huán)上的H分別為7-氯喹哪啶。在4.31 ppm和5.08 ppm處的峰分別是L-酒石酸中的-CH-和-OH上的H在圖2(B)中，在2.67 ppm處的峰值是7-氯喹哪啶中的-CH3上的H，其他峰值在7.47 ppm，7.58 ppm，7.97 ppm，7.99 ppm和8.31 ppm是7-氯喹哪啶分別在7.92 ppm，8.42 ppm和8.48 ppm處的峰分別是對(duì)硝基鄰苯二甲酸中的環(huán)上的H此外，L-酒石酸和對(duì)硝基鄰苯二甲酸中的-COOH處于基線狀態(tài)。

圖2 7-氯-喹哪啶L-酒石酸鹽(A)和7-氯-喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯(B)的1H核磁共振譜

2.2 X射線衍射和紅外光譜研究

固體分散體的XRD圖譜(圖3)顯示了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯的典型特征。7-氯喹哪啶加合物的強(qiáng)衍射峰，7-氯喹哪啶的特征峰出現(xiàn)在13.11°，17.62°，19.37°，22.87°，24.47°，25.92°，26.81°，28.85°和29.72°，然而，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，新的峰值出現(xiàn)在10.77°，20.68°和21.56°，新的峰出現(xiàn)在7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯的11.21°，14.56°，20.68°和31.46°。關(guān)于紅外光譜(圖4)，紅外吸收在曲線(圖4b)中在3318 cm-1，1730 cm-1和1286 cm-1附近達(dá)到峰值，它沒(méi)有出現(xiàn)在曲線(圖4a)中，但它出現(xiàn)在曲線(圖4c)。因此，成功制備了7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。紅外吸收在曲線(圖4d)中在2868 cm-1，1714 cm-1，1356 cm-1和1215 cm-1附近達(dá)到峰值，它沒(méi)有出現(xiàn)在曲線(圖4a)中，但是它出現(xiàn)在曲線中(圖4e)。因此，成功制備了7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯。結(jié)合XRD圖譜和紅外光譜中四種化合物的峰，各種7-氯喹哪啶加合物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，不同于7-氯喹哪啶。此外，為了在溶解度測(cè)定期間驗(yàn)證多晶型轉(zhuǎn)化的存在或溶劑化形成7-氯喹哪啶及其加合物，收集了平衡固相并通過(guò)XRD分析。7-氯喹哪啶及其加合物和在溶劑中結(jié)晶的固體的模式如圖3所示?？梢钥闯?，7-氯喹哪啶(或其加合物)的固相的所有XRD模式均衡。其溶液分別與原料具有相同的特征峰。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間未觀察到多晶型轉(zhuǎn)變或溶劑化物形成。

圖3 XRD曲線

圖4 7-氯喹哪啶(a)，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(b)，酒石酸(c)，7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯(d)和對(duì)硝基鄰苯二甲酸(e)的紅外光譜

3 結(jié) 論

實(shí)驗(yàn)成功制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯；并對(duì)加合物的熱穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)、溶解性等進(jìn)行研究，在(T=283.15～323.15)K(p=283.15～323.15)K的選定純?nèi)軇┲?，獲得了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對(duì)硝基鄰苯二甲酸酯的平衡溶解度。結(jié)果表明7-氯喹哪啶加合物在實(shí)驗(yàn)使用的多種溶劑中都具有良好溶解特性，溶質(zhì)在所選純?nèi)軇┲械娜芙舛入S溫度的升高而增加。在給定溫度下，7-氯喹哪啶在這些溶劑中從高到低的溶解度順序?yàn)椋罕?異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。將為有效解決5-氯喹哪啶與7-氯喹哪啶同分異構(gòu)體的分離問(wèn)題，進(jìn)一步分離和純化7-氯喹哪啶，獲得高純度的產(chǎn)物具有較好的指導(dǎo)意義。