破骨細(xì)胞融合相關(guān)分子的研究進(jìn)展

鄒斌華，鄭潔煌，李曉娟

在正常破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成之間，存在相互制約的骨重建維持機(jī)制，這一機(jī)制保持骨組織不斷更新。骨重建過程受激素及其他局部因素的調(diào)節(jié)，其重要的核心細(xì)胞——破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一負(fù)責(zé)骨吸收的細(xì)胞，破骨細(xì)胞活化和細(xì)胞融合是其行使骨吸收功能的關(guān)鍵過程[1]。研究表明，在骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等誘導(dǎo)的骨破壞中，均存在破骨細(xì)胞過度活化[2-5]。破骨細(xì)胞被過度激活后加速骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨丟失，引發(fā)反應(yīng)性骨増生和骨折，進(jìn)而引起疼痛，造成殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6-7]。

目前骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等破骨細(xì)胞相關(guān)骨破壞疾病患病人群龐大；而在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病等惡性腫瘤疾病中，骨轉(zhuǎn)移造成的骨破壞也十分常見[8-11]。在破骨細(xì)胞分化過程中，破骨前體細(xì)胞（osteoclast precursor cell，OPC）發(fā)生細(xì)胞-細(xì)胞融合是形成多核破骨細(xì)胞的關(guān)鍵階段。因此，影響破骨細(xì)胞融合的形成或許是靶向調(diào)控破骨細(xì)胞生成藥物研發(fā)的一個(gè)新方向，對(duì)破骨細(xì)胞融合機(jī)制的深入研究，將為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松等骨破壞相關(guān)疾病提供新的方法和思路。本文對(duì)破骨細(xì)胞融合相關(guān)分子的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)綜述如下。

1 破骨細(xì)胞融合過程

破骨細(xì)胞融合過程受時(shí)間和空間高度調(diào)控，蛋白質(zhì)相互作用和修飾、特殊基因途徑、激素、多種細(xì)胞因子及理化因子等因素均可對(duì)其融合過程造成影響。在多種因素刺激下，OPC表達(dá)融合相關(guān)分子后形成巨大的多核細(xì)胞，并最終分化為具有強(qiáng)骨吸收活性的成熟破骨細(xì)胞[12-13]。

目前研究較多的融合相關(guān)分子包括樹突狀細(xì)胞特異性跨膜蛋白（dendritic cells-specific transmembrane protein，DC-STAMP）、破骨細(xì)胞多次跨膜蛋白（osteoclast-stimulatory transmembrane protein，OC-STAMP）、ATP6vOd2、E-鈣黏蛋白（E-cadherin）、CD44、CD47、CD9、輕鏈鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白（light-chain caldesmon，L-CaD）等。破骨細(xì)胞融合相關(guān)分子的缺失會(huì)導(dǎo)致多核破骨細(xì)胞生成減少，如DC-STAMP基因敲除小鼠出現(xiàn)骨硬化癥[14]、OC-STAMP缺陷小鼠出現(xiàn)破骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞融合缺失等[15]。融合后的多核破骨細(xì)胞為極性細(xì)胞，可特化出許多特殊骨架結(jié)構(gòu)，如封閉環(huán)、皺褶緣等，參與骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[16]。

2 破骨細(xì)胞融合的激活和調(diào)節(jié)機(jī)制

破骨細(xì)胞融合過程需要多種融合分子及信號(hào)通路的傳導(dǎo)，而各種融合相關(guān)分子及信號(hào)通路之間相互作用，導(dǎo)致破骨細(xì)胞融合調(diào)節(jié)機(jī)制較為復(fù)雜。目前已知核因子кB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-к B ligand，RANKL）介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活，能誘導(dǎo)OPC融合形成巨大的多核破骨細(xì)胞[17]，而對(duì)破骨細(xì)胞融合調(diào)節(jié)機(jī)制研究較多的主要是微小RNA（micro RNA，miRNA）調(diào)控機(jī)制。

2.1 RANKL信號(hào)通路激活機(jī)制

RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）是破骨細(xì)胞生成的必需因子。在破骨細(xì)胞生成過程中，RANK與RANKL結(jié)合，募集銜接分子TRAF6，而后激活蛋白激酶MAPK（ERK、JNK和p38）和核因子（nuclear factor，NF）-кB、激活蛋白（activator protein，AP）-1，上調(diào)活化T細(xì)胞核因子 c1（nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1）早期表達(dá)；此外，RANKL信號(hào)通路可協(xié)同免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif，ITAM）共刺激信號(hào)通路，激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）-γ2的磷酸化并引發(fā)鈣離子振蕩，促進(jìn)NFATc1大量生成，增加破骨相關(guān)基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化、融合，促進(jìn)骨吸收過程[18-22]。

2.2 miRNA調(diào)控機(jī)制

miRNA是一種調(diào)節(jié)性的內(nèi)源性非編碼小分子RNA。有研究表明，miRNA能參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成，從而影響骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病的相關(guān)進(jìn)程[23]。實(shí)驗(yàn)證明，針對(duì)不同融合分子設(shè)計(jì)的RNA干擾分子，能在一定程度上抑制破骨細(xì)胞的融合：miR-30a通過靶向融合分子DC-STAMP直接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的融合過程[24]；miR-7b-5p在破骨細(xì)胞分化和融合過程中直接靶向作用DCSTAMP，抑制NFATc1和c-Fos信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制成熟破骨細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞間融合形成等[25]；miR-1224也對(duì)破骨細(xì)胞形成具有重要作用，過表達(dá)miR-1224可導(dǎo)致c-Fos和NFATc1顯著增加，融合型破骨細(xì)胞數(shù)量也隨之提高[26]。

3 破骨細(xì)胞融合相關(guān)因子

3.1 DC-STAMP和OC-STAMP

3.1.1 DC-STAMP最早在人樹突狀細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的DC-STAMP是一種7次跨膜蛋白[27]，在物種間高度保守，人與鼠DC-STAMP同源性髙達(dá)90%[28]。

3.1.1.1 DC-STAMP在破骨細(xì)胞融合中的調(diào)控機(jī)制 目前普遍認(rèn)為，DC-STAMP是破骨細(xì)胞融合過程的主要調(diào)控者[29-30]。在破骨細(xì)胞形成過程中，RANKL可誘導(dǎo)DC-STAMP表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)OPC脂雙層之間發(fā)生細(xì)胞-細(xì)胞融合，形成多核破骨細(xì)胞[29,31]。Yagi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在 RANKL 和M-CSF存在的條件下，DC-STAMP缺陷細(xì)胞不能產(chǎn)生多核破骨細(xì)胞，DC-STAMP基因敲除小鼠因缺乏功能性多核破骨細(xì)胞而表現(xiàn)出骨硬化癥表型；但采用逆轉(zhuǎn)錄病毒過表達(dá)DC-STAMP基因后，OPC融合增加。Iwasaki等[32]的研究亦證實(shí)，DC-STAMP轉(zhuǎn)基因小鼠破骨細(xì)胞融合、骨吸收增加，骨量降低。

Chiu等[27]發(fā)現(xiàn)，DC-STAMP細(xì)胞其細(xì)胞質(zhì)尾部存在一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM），可參與細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)過程。Yagi等[33]的研究結(jié)果顯示，NFATc1和c-Fos是DC-STAMP表達(dá)和破骨細(xì)胞融合過程中不可或缺的分子。過表達(dá)DC-STAMP可逆轉(zhuǎn)DC-STAMP缺陷細(xì)胞中NFATc1表達(dá)降低，且DC-STAMP細(xì)胞質(zhì)尾部的ITIM可借助調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化融合，人們推測DC-STAMP可能通過激活NFATc1-Ca2+軸來促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成[34-36]。

目前有關(guān)DC-STAMP影響破骨細(xì)胞生成的分子機(jī)制取得重大進(jìn)展，但其配體研究未見報(bào)道。確定DC-STAMP配體，未來可能突破對(duì)破骨細(xì)胞分化和活化的認(rèn)識(shí)，開辟破骨細(xì)胞生成研究新思路。

3.1.1.2 DC-STAMP與骨破壞 DC-STAMP與骨破壞疾病相關(guān)。在Paget's病患者中鑒定出DCSTAMP細(xì)胞質(zhì)尾部的易感突變區(qū)[37]，編碼DCSTAMP的基因TM7SF4發(fā)生基因突變[38-39]。而在牙周炎患者牙齦組織中，DC-STAMP基因表達(dá)明顯上調(diào)；對(duì)牙周炎小鼠局部及腹腔注射抗DC-STAMP單克隆抗體，多核破骨細(xì)胞生成和牙槽中骨吸收明顯減少，表明DC-STAMP在牙周炎骨丟失中具有重要作用[30]。正因?yàn)镈C-STAMP與骨破壞疾病高度相關(guān)，使其可能成為抗骨破壞疾病藥物的作用靶點(diǎn)。

3.1.2 OC-STAMP OC-STAMP是一類6次跨膜蛋白，在破骨細(xì)胞生成過程中可被RANKL誘導(dǎo)表達(dá)[15,40]。 Yang等[41]運(yùn)用OC-STAMP-siRNA及OCSTAMP抗體抑制OC-STAMP表達(dá)后，多核破骨細(xì)胞生成顯著減少；但在體外過表達(dá)OC-STAMP基因后，RAW264.7細(xì)胞融合的抑制效應(yīng)被抵消。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，OC-STAMP缺陷小鼠表現(xiàn)出破骨細(xì)胞完全缺乏和細(xì)胞-細(xì)胞融合缺失[15]；Ishii等[42]的研究結(jié)果也證實(shí)，OC-STAMP缺陷小鼠牙周炎較WT小鼠骨吸收減少，使用抗OC-STAMP抗體能抑制體外多核破骨細(xì)胞的生成。

OC-STAMP和DC-STAMP除結(jié)構(gòu)相似外，還具有很多共同特征。在RANKL刺激下，兩種蛋白在破骨細(xì)胞中的表達(dá)量均明顯升高；均能促進(jìn)RANKL刺激下OPC間的融合；在加入抗體或使用siRNA進(jìn)行基因干擾后都能抑制破骨細(xì)胞生成過程中的細(xì)胞融合，而對(duì)其進(jìn)行過表達(dá)后，被siRNA抑制的破骨細(xì)胞融合消失均可恢復(fù)。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管DC-STAMP和OC-STAMP對(duì)破骨細(xì)胞生成至關(guān)重要，但它們是兩種不同類型的特異性蛋白，不可相互代替：DC-STAMP的缺失不能被OC-STAMP的過表達(dá)所補(bǔ)充，反之亦然[15]。DC-STAMP和OC-STAMP如何參與細(xì)胞-細(xì)胞融合過程中脂質(zhì)雙分子膜的分裂和再封閉，以及它們?cè)谄乒羌?xì)胞生成信號(hào)級(jí)聯(lián)中的相互作用，均有待進(jìn)一步的深入研究。

3.2 CD

白細(xì)胞分化抗原是不同階段、不同類型白細(xì)胞膜上的表面標(biāo)記，主要是膜蛋白或膜糖蛋白。其可作為表面標(biāo)志用于細(xì)胞分離與鑒定，也同時(shí)參與細(xì)胞生長、遷移、分化、成熟等生理過程的調(diào)節(jié)。在破骨細(xì)胞融合過程中，CD44、CD47、CD9等扮演了重要角色。

3.2.1 CD47整合素相關(guān)蛋白（IAP/CD47）與巨噬細(xì)胞之間的融合有關(guān)，主要在具有很少核的OPC細(xì)胞/破骨細(xì)胞表面表達(dá)[43]。CD47和信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPa）之間的相互作用能調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移與吞噬、細(xì)胞因子產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞融合等過程[44]。

與野生型細(xì)胞相比，CD47缺陷小鼠OPC誘導(dǎo)生成的多核破骨細(xì)胞數(shù)量和骨吸收功能顯著降低[44]。而與野生型小鼠對(duì)比，CD47缺陷小鼠破骨細(xì)胞數(shù)量減少、骨礦物質(zhì)密度降低；對(duì)CD47缺陷小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞中破骨細(xì)胞成熟標(biāo)志物的測定則表明，破骨細(xì)胞融合功能出現(xiàn)缺陷[45]。

在加入CD47抗體后，小鼠破骨細(xì)胞之間的融合受到抑制，提示功能性破骨細(xì)胞的分化需要CD47的參與[45]。CD47缺陷小鼠明顯的骨骼表型及CD47體外效應(yīng)表明，CD47在OPC融合生成多核破骨細(xì)胞過程中具有不可或缺的作用[44-45]，但其介導(dǎo)的具體信號(hào)通路還需要進(jìn)一步研究。

3.2.2 CD9 CD9是一種4次跨膜糖蛋白，可在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，參與調(diào)節(jié)配子膜融合、肌肉細(xì)胞融合、有髓軸突形成和吞噬細(xì)胞多核化等細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞融合過程。在RANKL刺激下，RAW264.7細(xì)胞表面CD9表達(dá)顯著增加；加入抗CD9抗體及siRNA靶向抑制CD9功能后，多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞明顯減少，破骨細(xì)胞融合受到抑制；而過表達(dá)CD9能促進(jìn)破骨細(xì)胞自融合。此外，在卵巢切除引起的骨質(zhì)疏松小鼠模型中，多核破骨細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)大量CD9的表達(dá)[46]。

現(xiàn)有研究表明，細(xì)胞膜上的脂筏為蛋白之間的相互作用和構(gòu)象轉(zhuǎn)變提供有利場所，在破骨細(xì)胞融合的過程中，其可通過共聚效應(yīng)，促進(jìn)促融合蛋白之間的相互作用，并將其聚集至肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上，從而正向調(diào)控破骨細(xì)胞融合；破壞脂筏功能可明顯抑制多核破骨細(xì)胞的形成[46]。Ishii等[46]、Lee等[47]通過骨組織免疫組化研究，證實(shí)CD9定位于不溶性脂筏微區(qū)，從而推測CD9作為重要的融合相關(guān)分子之一，可能通過細(xì)胞膜上的脂筏參與破骨細(xì)胞之間的融合。

3.2.3 CD44單核巨噬細(xì)胞譜系細(xì)胞具有黏附、相互融合并分化成破骨細(xì)胞的能力，作為一種在造血細(xì)胞中發(fā)揮重要作用的膜糖蛋白，CD44通過介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞之間的相互作用來調(diào)控組織中巨噬細(xì)胞的單核狀態(tài)。體內(nèi)外證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞在細(xì)胞-細(xì)胞間的黏附/融合開始時(shí)，表面CD44表達(dá)出現(xiàn)短暫性升高，加入CD44配體后，多核細(xì)胞形成減少，由此認(rèn)為，CD44及其假定的同源細(xì)胞表面配體可能是參與細(xì)胞-細(xì)胞相互作用導(dǎo)致融合的潛在成員之一[48]。

3.3 ATP6v0d2

在RANKL誘導(dǎo)下，液泡（H+）ATP酶（v-ATPase）v0結(jié)構(gòu)域的d2異構(gòu)體（ATP6v0d2）在破骨細(xì)胞中高度表達(dá)。Lee等[49]發(fā)現(xiàn)，ATP6v0d2缺陷小鼠OPC融合明顯降低；與WT小鼠相比，ATP6v0d2基因缺陷小鼠骨髓腔空間減少、骨量顯著增加，多核破骨細(xì)胞數(shù)量大大減少，但抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRAP）染色陽性單核細(xì)胞的數(shù)量略有增加；將ATP6v0d2缺陷OPC與野生型OPC混合培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞發(fā)生融合。這些證據(jù)表明，ATP6v0d2可能通過參與激活破骨細(xì)胞融合影響其成熟進(jìn)程。

Chen等[50]發(fā)現(xiàn)，ATP6v0d2基因缺陷小鼠中成骨細(xì)胞生成和骨形成明顯增加，而成骨細(xì)胞分化和分化相關(guān)基因表達(dá)沒有發(fā)生改變，作者推測造成這一結(jié)果的原因可能是破骨細(xì)胞或其前體細(xì)胞改變后產(chǎn)生能正向調(diào)控成骨細(xì)胞生成的細(xì)胞外因子，進(jìn)而提出ATP6v0d2可成為具有潛力的骨破壞治療藥物靶標(biāo)。此外，ATP6v0d2能同時(shí)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞融合和成骨細(xì)胞骨形成，提示可通過靶向調(diào)節(jié)單個(gè)基因，在抑制破骨細(xì)胞成熟的同時(shí)誘導(dǎo)骨形成[49,51-52]。

3.4 E-鈣黏蛋白

上皮細(xì)胞表達(dá)的鈣離子依賴Ⅰ型跨膜糖蛋白——E-鈣黏蛋白，在細(xì)胞黏附、細(xì)胞間穩(wěn)定性和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中起重要作用[53-54]。在RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞中，E-鈣黏蛋白表達(dá)顯著增加，而N-鈣黏蛋白或P-鈣黏蛋白則無此改變。Fiorino和Harrison[55]的研究結(jié)果顯示，在體外，隨TRAP染色陽性多核破骨細(xì)胞的增加，E-鈣黏蛋白表達(dá)相應(yīng)升高；在破骨細(xì)胞發(fā)生融合前采用E-鈣黏蛋白中和抗體拮抗后，破骨前體RAW264.7細(xì)胞中TRAP、組織蛋白酶K、DC-STAMP和NFATc1的基因表達(dá)受到抑制，多核破骨細(xì)胞的生成明顯減少；而在RAW264.7細(xì)胞中過表達(dá)E-鈣黏蛋白后，多核破骨細(xì)胞的生成及NFATc1核轉(zhuǎn)位均增加，提示其在影響破骨細(xì)胞融合的同時(shí)，能調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的骨吸收功能。但涉及E-鈣黏蛋白調(diào)節(jié)的具體信號(hào)通路，目前知之甚少。

3.5 L-CaD

肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑在骨吸收過程可能起到舉足輕重的作用，骨錨固和基質(zhì)降解的密封區(qū)就是由肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑而成。L-CaD在調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑中扮演重要角色，能夠穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白絲，抑制肌動(dòng)蛋白ATP酶活性，從而保護(hù)肌動(dòng)蛋白絲免受切割蛋白（如凝溶膠蛋白）的影響[56]。

Liou等[57]研究發(fā)現(xiàn)，在RANKL刺激的RAW264.7細(xì)胞中，L-CaD表達(dá)增加。Chan等[56]的研究結(jié)果亦表明，將L-CaD基因沉默，OPC融合減少，而對(duì)其過表達(dá)后，OPC融合增加；此外，L-CaD在OPC周圍形成肌動(dòng)蛋白環(huán)結(jié)構(gòu)，改變細(xì)胞擴(kuò)散和細(xì)胞表面黏附力的機(jī)械性質(zhì)，促進(jìn)其融合成多核破骨細(xì)胞。

有趣的是，在破骨前體細(xì)胞中表達(dá)的L-CaD可發(fā)生磷酸化，而L-CaD的表達(dá)水平和磷酸化程度均能影響RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化：去磷酸化L-CaD的增加可促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞融合，而磷酸化L-CaD增加則可抑制破骨細(xì)胞融合。這些研究均表明，L-CaD在促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞融合過程中具有一定意義[56,58]。

3.6 其他融合相關(guān)分子

Meltrin-α、Pcdh7、dynamin、syncytin-1等均可參與破骨細(xì)胞融合過程的調(diào)控。Meltrin-α是一種融合型蛋白，可參與多核巨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的形成[58]。在RANKL刺激下，破骨細(xì)胞中Pcdh7基因表達(dá)增加，抑制其基因表達(dá)后，破骨細(xì)胞融合受到抑制，融合相關(guān)基因DC-STAMP、OC-STAMP和ATP6v0d2的表達(dá)也同時(shí)降低，表明Pcdh7通過促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞融合，在破骨細(xì)胞生成中發(fā)揮作用[59]。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在早期單核OPC融合過程中，dynamin和DC-STAMP可能參與OPC的融合過程，其表達(dá)均有所增加[60-61]。此外，在破骨細(xì)胞分化過程中，syncytin-1基因和蛋白表達(dá)明顯上升，但syncytin-1特異性參與破骨細(xì)胞融合，并不影響骨吸收[62]。

4 骨破壞疾病靶向治療思路

目前直接靶向調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化治療骨破壞相關(guān)疾病的上市藥物主要是RANKL單克隆抗體，其能抑制經(jīng)典RANKL信號(hào)通路，阻止破骨細(xì)胞的分化和成熟[63]。然而，破骨細(xì)胞在不同分化階段有著不同的作用和功能[64-65]，比如OPC在成血管過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，精準(zhǔn)靶控破骨細(xì)胞分化過程中的某一個(gè)具體階段，如破骨細(xì)胞融合過程，有助于減少破骨細(xì)胞靶向藥物的不良反應(yīng)，提高治療效果，為破骨細(xì)胞相關(guān)骨破壞疾病制定理想的治療策略。比如，使用抗DC-STAMP單克隆抗體對(duì)結(jié)扎性牙周炎小鼠進(jìn)行腹腔和局部注射，小鼠牙槽骨丟失均減少；但牙周炎小鼠牙齦組織中腫瘤壞死因子-α、白介素-1β和RANKL表達(dá)升高未受抑制，也就是說，采用針對(duì)DC-STAMP的新型治療方案在抑制小鼠牙周炎局部骨丟失的同時(shí)，并不影響小鼠本身對(duì)口腔細(xì)菌的適應(yīng)性免疫，是一種較為合理的治療手段[30]。此外，許多惡性腫瘤通過誘導(dǎo)RANKL依賴及非依賴性通路促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨破壞，此時(shí)抑制破骨細(xì)胞生成中必須經(jīng)歷的細(xì)胞融合過程，也比單純抑制經(jīng)典RANKL依賴性信號(hào)通路更加有效。

目前對(duì)于破骨細(xì)胞融合相關(guān)的信號(hào)通路及調(diào)節(jié)分子的研究較少。盡管如此，通過RNA干擾技術(shù)，利用融合相關(guān)分子的特性設(shè)計(jì)miRNA，進(jìn)而靶向調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的融合和骨吸收，已引起研究者的廣泛關(guān)注。人們根據(jù)DC-STAMP結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能抑制多核破骨細(xì)胞生成的miR-30a、miR-7b-5p等；融合相關(guān)蛋白多位于細(xì)胞膜，DC-STAMP、OCSTAMP、CD47、CD9、E-鈣黏蛋白等單克隆抗體均能在體外抑制多核破骨細(xì)胞的形成，具有抗體藥物的研發(fā)基礎(chǔ)；此外，破骨細(xì)胞生成后期——細(xì)胞融合階段對(duì)破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵作用，提示其相關(guān)調(diào)節(jié)分子極有可能成為破骨細(xì)胞生成抑制劑的作用靶點(diǎn)，目前也逐漸成為業(yè)界的研究熱點(diǎn)之一。

5 小結(jié)

骨組織中各種細(xì)胞的協(xié)同作用決定了骨重建的動(dòng)態(tài)平衡，破骨細(xì)胞一旦被過度激活，將導(dǎo)致骨破壞疾病的發(fā)生。破骨細(xì)胞融合過程對(duì)于破骨細(xì)胞生成和骨破壞至關(guān)重要，而靶向調(diào)控影響破骨細(xì)胞融合的分子如DC-STAMP、OC-STAMP、白細(xì)胞分化抗原、ATP6vOd2、E-鈣黏蛋白、L-CaD等分子是探究破骨細(xì)胞相關(guān)疾病治療的新思路，然而現(xiàn)今對(duì)于破骨細(xì)胞融合相關(guān)分子的研究仍然較少。本文對(duì)影響破骨細(xì)胞融合相關(guān)分子進(jìn)行綜述，旨在為破骨細(xì)胞相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供參考。今后工作的方向之一就是深入研究破骨細(xì)胞融合相關(guān)信號(hào)通路，為研發(fā)骨質(zhì)疏松、炎癥性骨破壞和腫瘤轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)骨破壞的靶向藥物提供新的思路和方向。