經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療單純性主動脈瓣關(guān)閉不全新進展

丁鵬 徐臣年 楊劍

經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是一項用于治療主動脈瓣疾病的新型介入技術(shù)。經(jīng)過十幾年的迅速發(fā)展，TAVR治療中、重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的可行性和安全性已經(jīng)在全球范圍內(nèi)得到認可。《2017年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）心臟瓣膜疾病患者管理指南》［1］已經(jīng)將其列為不能耐受外科手術(shù)的嚴重AS患者Ⅰa的推薦類治療方式。同時，對于TAVR治療外科手術(shù)低危患者的研究也在進行中［2］。

鑒于TAVR具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復快等優(yōu)勢，臨床醫(yī)師一直在嘗試將這項技術(shù)應用到單純性主動脈瓣關(guān)閉不全（aortic regurgitation，AR）的治療中。但由于TAVR本身存在各種并發(fā)癥的風險以及單純性AR患者本身的結(jié)構(gòu)特點，其應用一直面臨重重挑戰(zhàn)［3］。主要原因包括：（1）TAVR主要是通過置入包含支架的人工瓣膜，將嚴重鈣化的自體瓣葉壓靠在主動脈壁上，以此獲得徑向支撐力，使置入的瓣膜得以牢固錨定。自體瓣膜鈣化是完成TAVR的一個重要條件。與AS患者不同，單純性AR患者往往自體瓣膜鈣化程度較輕，甚至不伴有鈣化，缺乏穩(wěn)固的錨定區(qū)，限制了TAVR對于單純性AR患者的應用［4］。（2）單純性AR患者的主動脈瓣往往存在著更為復雜的病理改變，手術(shù)難度較大［5］。主動脈根部及升主動脈的病理性擴張是這類患者常有的解剖改變，一旦這種異常擴張使主動脈瓣環(huán)面積超過了目前臨床上最大型號人工瓣膜的面積，就會使得TAVR無法進行［6］。（3）單純性AR患者的病情常常較為復雜，心功能儲備差，其預后較AS患者更差，進一步限制了TAVR的普及應用。

目前，單純性AR患者仍主要靠外科手術(shù)治療。但是，Iung等［7］一項研究顯示，由于年齡及嚴重合并癥等原因，大約有10%的AR患者無法接受手術(shù)，在左心室射血分數(shù)為30%～50%的單純性AR患者中，只有1/5接受了手術(shù)治療；當左心室射血分數(shù)低于30%時，接受手術(shù)的患者比例低至3%。而據(jù)統(tǒng)計，保守治療的患者年死亡率高達10%～20%，其10年并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率也不容樂觀［7-8］。因此，雖然面臨種種困難，但是巨大的臨床需求促使研究人員在這一方向上不斷進行探索，近年來也取得了一定的突破和不少的收獲。本文旨在回顧近年在TAVR治療單純性AR上所取得的進展，分析目前存在的問題與挑戰(zhàn)，并簡單展望其發(fā)展前景。

1 臨床應用進展

TAVR的發(fā)展與人工瓣膜的改進和更新密不可分。下面通過總結(jié)近年幾款應用于TAVR治療單純性AR的人工瓣膜的特點，簡要介紹這一領域的研究新進展。

1.1 CoreValve瓣膜

美敦力公司的CoreValve人工支架瓣膜較早在臨床上被應用于單純性AR患者的TAVR治療（圖1 A）。這是一款自展瓣膜，首選經(jīng)股動脈入徑置入，股動脈條件不好時，可次選鎖骨下動脈、頸動脈等。其優(yōu)勢在于超過50 mm的長支架以及特殊的三級固定機制，其下部通過較高的徑向擴張力擠壓原生瓣葉，中部被壓縮以避免冠狀動脈堵塞，上部則擴大以將支架框架固定在升主動脈中心，并提供縱向同軸穩(wěn)定性［9］。因此，即使在沒有鈣化的情況下，該瓣膜也可以完成錨定。但是，這款瓣膜的使用也存在一些問題：（1）錨定不充分導致瓣膜移位，使得瓣膜二次置入及術(shù)后中重度瓣周漏的發(fā)生率較高。Roy等［10］對14家中心43例使用CoreValve瓣膜行TAVR的患者的研究結(jié)果顯示，其瓣中瓣置入率及術(shù)后中重度瓣周漏的發(fā)生率分別為19%和21%。（2）由于CoreValve瓣膜主要依靠瓣膜徑向擴張固定在瓣環(huán)上，在選擇瓣膜型號時，通常需要使人工瓣膜直徑稍大于原生瓣環(huán)，以獲得足夠的徑向支撐力來使錨定更加穩(wěn)固，這種做法同時也導致了瓣環(huán)撕裂的高風險［11-12］。

1.2 Edwards SAPIEN系列瓣膜

Edwards SAPIEN系列瓣膜是球囊擴張瓣膜的代表，共包括SAPIEN、SAPIEN XT和SAPIEN 3三代產(chǎn)品，是目前為數(shù)不多的可同時經(jīng)股動脈和經(jīng)心尖置入的人工瓣膜。SAPIEN與CoreValve類似，主要依賴瓣膜鈣化完成錨定，同樣存在著瓣膜二次置入、瓣周漏及瓣環(huán)撕裂的高風險［11-12］。同時由于其支架高度只有14.3～19.1 mm，人工瓣膜錨定的難度更大［4］。因此，雖然有文獻報道了其使用成功的病例，這款瓣膜仍被認為對于鈣化程度很低的單純性AR患者來說，并不十分適合［4，13］。愛德華公司設計的一款用于幫助錨定SAPIEN XT瓣膜的Helio-Dock裝置，在一定程度上解決了瓣膜錨定的問題。該裝置由股動脈入徑進入，捕獲三個原生瓣葉后被置入到主動脈竇底部，并與隨后經(jīng)心尖進入的SAPIEN XT瓣膜一起將原生瓣膜夾在中間。與自展瓣不同，Helio-Dock裝置提供了內(nèi)向支撐力，減輕了主動脈瓣環(huán)承受的來自Edwards SAPIEN瓣膜的外向擴張力，因此可以防止瓣環(huán)進一步擴張，減少遲發(fā)性瓣周漏和瓣膜移位的發(fā)生［14］。該系列瓣膜的第三代SAPIEN 3與前兩代瓣膜相比，增加了一個自適應裙邊（圖1 B），從而可以進一步降低瓣周漏的發(fā)生率［15］。

圖 1 應用于經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療單純性主動脈瓣關(guān)閉不全的常見瓣膜 A.美國美敦力公司研發(fā)的CoreValve瓣膜；B.美國愛德華生命科學公司研發(fā)的SAPIEN 3瓣膜

1.3 JenaValve和Engager valve瓣膜

JenaValve瓣膜是一款經(jīng)歐盟CE認證的用于經(jīng)心尖TAVR治療單純性AR的人工瓣膜（圖2 A～B），目前在臨床上的應用較為廣泛［12，16］。該瓣膜的主體是一個內(nèi)置三葉豬心包瓣膜的鎳鈦合金支架，其三個定位鍵有助于瓣膜的解剖學定位，而特殊的夾持裝置能提供額外軸向力，在將支架牢固地固定在原生瓣膜上的同時，還能降低瓣膜徑向過度擴張帶來的主動脈瓣環(huán)撕裂的風險［17-18］。該款瓣膜的不足之處在于定位鍵和支架之間連接的不可移動性，一旦定位鍵定位不佳有可能會引起瓣膜對位及錨定的不準確，導致瓣周漏以及瓣膜移位發(fā)生［11］。另外，在使用JenaValve瓣膜進行手術(shù)時，對比劑的使用量相比于其他二代瓣膜更大，可能導致更高的急性腎功能不全發(fā)生率［15］。Seiffert等［12］使用JenaValve瓣膜進行TAVR的成功率為96.5%，無或微量瓣周漏的發(fā)生率為90%（28/31），術(shù)后30 d及6個月的全因死亡率分別為12.9%和19.3%。Sawaya等［15］報道的手術(shù)成功率則為83%（19/23）。

美敦力公司生產(chǎn)的Engager valve瓣膜設計與JenaValve瓣膜相似（圖2 C），也是一款經(jīng)心尖入徑置入的瓣膜，通過將具有解剖學定位功能的操縱臂置于主動脈竇根部，實現(xiàn)瓣膜支架的準確定位，并降低并發(fā)癥的發(fā)生風險［18-19］。

圖 2 應用于經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療單純性主動脈瓣關(guān)閉不全的常見瓣膜 A～B.德國科技公司研發(fā)的enaValve瓣膜；C.美國美敦力公司研發(fā)的Engager valve瓣膜

1.4 J-Valve瓣膜

J-Valve瓣膜是由中國蘇州杰成公司設計的一款豬心包自展瓣膜（圖3 A），主要經(jīng)心尖入徑置入。瓣膜支架通過縫線與三個定位鍵相連。定位鍵與支架之間獨特的可移動連接是它與JenaValve瓣膜最大的不同之處。這樣的設計使瓣膜的置入可以分兩個階段完成：第一階段是將定位鍵放入主動脈竇底部，第二階段是瓣膜的定位和釋放。當定位鍵被放置在主動脈竇部以后，人工瓣膜的位置可以根據(jù)冠狀動脈開口的高低沿著垂直于瓣環(huán)平面的方向進行調(diào)整。一方面可以避免冠狀動脈梗阻的出現(xiàn)；另一方面當瓣膜位置受到瓣環(huán)鈣化等異常結(jié)構(gòu)的影響時，術(shù)者仍然可以將瓣膜置于與左心室流出道同軸的最佳位置［11，20］。同時，天然主動脈瓣環(huán)與人工瓣膜假體之間良好的密封性可以在一定程度上降低瓣周漏的發(fā)生風險。除此之外，J-Valve瓣膜還具備與JenaValve瓣膜類似的兩點優(yōu)勢：（1）醫(yī)師在手術(shù)時并不完全依賴圖像引導，而是可以通過牽拉獲得直接的觸覺反饋來判斷人工瓣膜的位置，在很大程度上簡化了手術(shù)，并最大限度地減少了術(shù)中并發(fā)癥的風險［21］；（2）依靠夾持固定提供的軸向力，減輕瓣環(huán)的徑向擴張力，減少了三度房室傳導阻滯或瓣環(huán)撕裂的風險［11，22］。Zhu等［20］對33例使用J-Valve瓣膜接受TAVR的單純性AR患者的隨訪結(jié)果顯示，瓣膜學術(shù)研究聯(lián)盟標準化定義的手術(shù)成功率為94%（31/33），1例患者因透視成像不足導致的瓣膜栓塞而中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)，1例患者術(shù)后并發(fā)中度瓣周漏。其他主要并發(fā)癥如三度房室傳導阻滯、心肌梗死、腦血管及大血管事件的發(fā)生率為0。術(shù)后30 d隨訪，全因死亡率為3%，1例術(shù)后中度瓣周漏的患者在術(shù)后20 d由于充血性心力衰竭死亡，1例患者由于急性腎損傷需血液透析支持。無中度以上瓣周漏發(fā)生，72%（23/31）無或僅有微量瓣周漏發(fā)生。2例患者由于三度房室傳導阻滯接受永久起搏器植入。術(shù)后6個月，無或微量瓣周漏的發(fā)生率為87%（27/31），31例成功接受TAVR的患者運動耐力和生活質(zhì)量均較術(shù)前得到明顯提升。J-Valve瓣膜自2017年6月批準于中國上市以來，目前已臨床應用超過400例，其中半數(shù)以上為單純AR患者，進一步大樣本數(shù)據(jù)正在匯總中。

1.5 ACURATE系列瓣膜

ACURATE系列瓣膜由瑞士的Symetis公司研發(fā)，目前主要包括用于經(jīng)心尖入徑的ACURATE TA瓣膜和用于經(jīng)股動脈入徑的ACURATE neo瓣膜（圖3 B）。與其他自展瓣膜相比，該系列瓣膜主要有三個特點：（1）獨特的從上到下的釋放過程，保證了人工瓣膜對左心室流出道堵塞的程度最小。（2）沙漏樣設計，瓣膜的定位和固定主要依靠“窄腰”實現(xiàn)。（3）使用有機材料覆蓋支架主體和下部的內(nèi)外表面以穩(wěn)定瓣膜，并且避免生物組織和金屬支架之間的直接接觸。穩(wěn)定裝置和支架上部保證了釋放期間準確的同軸性和良好的穩(wěn)定性，而沙漏設計和防瓣周漏的裙邊則有助于幫助獲得牢固的置入和良好的密封［6，17，23］。

圖 3 應用于經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療單純性主動脈瓣關(guān)閉不全的常見瓣膜 A.中國蘇州杰成醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的J-Valve瓣膜；B.瑞士Symetis公司研發(fā)的ACURATE neo瓣膜

1.6 Direct Flow Valve和Lotus valve瓣膜

這兩款瓣膜主要經(jīng)股動脈入徑置入，在具有上述瓣膜某些特點的同時，最大的優(yōu)勢是它們具有可回收的特性，如果術(shù)者對瓣膜的位置或穩(wěn)定性不滿意，這兩款瓣膜可以完全回收并重新置入［24-25］。在提高手術(shù)成功率的同時，也能大大提高術(shù)者的信心。

2 困難與挑戰(zhàn)

與AS多由主動脈瓣退行性變及鈣化造成不同，單純性AR的病因往往更為多樣，解剖結(jié)構(gòu)也更為復雜，這在一定程度上增大了手術(shù)操作的難度［6，16］。對于單純性AR常見的缺少鈣化和主動脈根部及升主動脈擴張的問題，前者通過二代瓣膜錨定方式的不斷改進在一定程度上得到了解決，而后者則是目前還無法攻克的一個難題，許多患者因此只能選擇開胸手術(shù)甚至保守治療。另外，與嚴重AS患者相比，單純性AR患者往往伴有更為嚴重的臨床癥狀，如肺動脈高壓、心功能不全等［6］。同時，單純性AR導致的晚期左心室肥大、心肌纖維化及心功能不全即使在TAVR后也可能無法逆轉(zhuǎn)，因此，這類患者的預后往往較差［16］。最后，如何選擇合適的人工瓣膜，目前尚無統(tǒng)一科學的標準。Webb等［24］認為，治療單純性AR的理想瓣膜應包括以下幾個特點：（1）有多樣性及大尺寸的瓣膜可供選擇；（2）不依靠鈣化和過度擴張進行錨定；（3）瓣膜可以重新定位和回收。目前臨床上各款瓣膜的研究結(jié)果往往由于樣本量小、隨訪時間短等因素的限制而缺少足夠的說服力，實際的瓣膜選擇更多還是依靠術(shù)者的經(jīng)驗。目前我國研發(fā)的J-Valve瓣膜，與一代瓣膜相比，在瓣中瓣置入率及術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率上都有一定程度的改善，獨特的定位裝置已初步解決了瓣膜定位、防止瓣周漏及三度房室傳導阻滯等問題，為單純AR的微創(chuàng)治療帶來曙光。最新的研究顯示，在治療單純性AR時，二代瓣膜與一代瓣膜相比能達到更為理想的手術(shù)成功率和術(shù)后生存率，而以J-Valve瓣膜為代表的專門針對單純性AR的人工瓣膜在手術(shù)成功率上則好于其他二代瓣膜［26-27］。但目前階段，多數(shù)的經(jīng)導管瓣膜器材仍選用經(jīng)心尖入徑，器材輸送系統(tǒng)尺寸過大，限制了其進一步臨床應用。因而，開發(fā)穩(wěn)定可靠、能夠經(jīng)外周血管入徑置入、更理想的人工瓣膜，并建立科學統(tǒng)一的人工瓣膜選擇標準，是推動TAVR不斷發(fā)展的有效途徑。

3 展望

雖然面臨著各種各樣的問題，但是大量的臨床研究也讓我們看到了TAVR用于治療單純性AR的光明前景［28-29］，尤其是J-Valve瓣膜等產(chǎn)品的應用，目前已經(jīng)讓我們看到了TAVR應用于單純性AR的曙光。隨著臨床醫(yī)師對這種疾病認識的不斷提升、人工瓣膜性能的不斷改進和手術(shù)水平的不斷提高，這項技術(shù)一定會得到更為廣泛的傳播和應用，從而使更多單純性AR患者從中獲益。