基于冠狀動(dòng)脈CT血管造影的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)心肌缺血的價(jià)值

龔艷君 易鐵慈 楊帆 邱建星 范芳芳 王梓鳴 王文燁 霍云龍 李建平 霍勇

冠心病是臨床常見病，目前診斷冠心病最常用的兩種影像學(xué)方法是有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography，ICA）和無創(chuàng)冠狀動(dòng)脈CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）。 但這兩種方法只能從解剖學(xué)角度評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度，并不能判斷狹窄血管供應(yīng)的心肌是否存在缺血［1］。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是指冠狀動(dòng)脈存在狹窄病變時(shí)，該區(qū)域最大血流量與不存在狹窄病變時(shí)所能獲得的最大血流量之比［2］。目前，基于ICA的FFR是判斷冠狀動(dòng)脈狹窄是否引起心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)［3-6］，但該操作是有創(chuàng)的診斷方法，需要經(jīng)導(dǎo)管測(cè)量，費(fèi)用高，不好反復(fù)使用，因而臨床普及存在困難。近年來，基于冠狀動(dòng)脈CTA的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve based on CT imaging，F(xiàn)FRCT）評(píng)估方法正成為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變是否導(dǎo)致心肌缺血的一種新型無創(chuàng)技術(shù)［7-8］。該技術(shù)相比FFR檢查有一定的優(yōu)勢(shì)，避免了有創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)，無需接受額外的射線和藥物。但目前大部分關(guān)于FFRCT的研究數(shù)據(jù)均來自國外人群，主要是使用美國HeartFlow公司研發(fā)的軟件，該軟件已在美國獲批用于臨床，收費(fèi)1000多美元［9-13］。目前國內(nèi)還沒有獲批進(jìn)入臨床的自主研發(fā)軟件。

但國內(nèi)已有數(shù)個(gè)研究機(jī)構(gòu)或者公司研發(fā)出了FFRCT的軟件。為了評(píng)價(jià)國產(chǎn)軟件的效能，本研究應(yīng)用其中一種國內(nèi)自主研發(fā)的FFRCT軟件，以有創(chuàng)FFR值為金標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析患者的FFRCT值評(píng)價(jià)功能性缺血的診斷準(zhǔn)確性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2009年7月至2018年4月在北京大學(xué)第一醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈CTA及FFR檢查的患者。在病歷系統(tǒng)及CT影像工作站對(duì)患者進(jìn)行初步篩選，確認(rèn)數(shù)據(jù)的完整性。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～85歲；冠狀動(dòng)脈CTA檢查在FFR檢查之前。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈CTA檢查與FFR檢查間隔時(shí)間大于3個(gè)月；（2）冠狀動(dòng)脈CTA圖像存在嚴(yán)重偽影、錯(cuò)位或鈣化影響FFRCT測(cè)量。本研究已獲北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 冠狀動(dòng)脈CTA掃描檢查

冠狀動(dòng)脈CTA掃描檢查按北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科常規(guī)進(jìn)行。簡(jiǎn)單描述如下：采用64排CT掃描儀進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CTA檢查，包括普通平掃和對(duì)比劑增強(qiáng)掃描。檢查前建議患者進(jìn)行屏氣訓(xùn)練，掃描前如患者心率超過70次/分，給予25～50 mg酒石酸美托洛爾。掃描范圍自主動(dòng)脈弓肺動(dòng)脈節(jié)段，下至膈肌下1 cm，在主動(dòng)脈根部感興趣區(qū)域進(jìn)行CT衰減值監(jiān)測(cè)，當(dāng)CT衰減值達(dá)到100 HU時(shí)促發(fā)掃描。所有圖像都以DICOM格式保存。

1.3 FFR檢查方法

應(yīng)用FFR壓力導(dǎo)絲系統(tǒng)（圣猶達(dá)，美國）進(jìn)行測(cè)量。完成冠狀動(dòng)脈造影后，進(jìn)行主動(dòng)脈壓及壓力導(dǎo)絲校零，將6 F指引導(dǎo)管放置至目標(biāo)冠狀動(dòng)脈口部，將壓力導(dǎo)絲上的壓力感受器放至出指引導(dǎo)管口部后0.5～1.0 cm，撤出導(dǎo)引針，將主動(dòng)脈壓力與壓力導(dǎo)絲壓力同步后，將壓力導(dǎo)絲送至靶血管病變遠(yuǎn)端，待壓力讀數(shù)穩(wěn)定后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給硝酸甘油100～200 μg，經(jīng)肘正中靜脈以140～180 μg/（kg · min）速度輸注腺苷三磷酸誘發(fā)最大充血狀態(tài)，然后讀取FFR值。回撤壓力導(dǎo)絲使壓力感受器位于指引導(dǎo)管口部，驗(yàn)證主動(dòng)脈壓力和壓力導(dǎo)絲壓力差值在3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以內(nèi)，說明數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.4 FFRCT檢測(cè)方法

將患者的冠狀動(dòng)脈CTA影像DICOM原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入到蘇州潤(rùn)心科技有限公司研發(fā)的FFRCT分析軟件中進(jìn)行分析，整個(gè)分析過程在盲態(tài)下進(jìn)行?；贑TA數(shù)據(jù)，F(xiàn)FRCT分析軟件首先構(gòu)建冠狀動(dòng)脈樹的三維幾何模型。血管中心線和輪廓可自動(dòng)構(gòu)建，必要時(shí)可手動(dòng)微調(diào)。根據(jù)CT確定的心肌大小估計(jì)左主干和右冠狀動(dòng)脈入口的流速，并根據(jù)比例定律確定出口流速。使用有限元方法計(jì)算冠狀動(dòng)脈樹的流速和壓力分布，進(jìn)而確定通過冠狀動(dòng)脈狹窄的壓力差（ΔP）。主動(dòng)脈平均壓力。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析采用Empower（R）（http：//www.empowerstats.com，X&Y Solutions，Inc.）和R3.1.1（http：//www.R-project.org）軟件統(tǒng)計(jì)完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示。由于同一患者可能進(jìn)行了多支血管的FFR測(cè)量，只要進(jìn)行了FFR測(cè)量的血管均進(jìn)行FFRCT檢測(cè)，因此統(tǒng)計(jì)水平包括患者水平（per-patient level）和血管水平（per-vessel level）。以FFR值為金標(biāo)準(zhǔn)，分別在患者水平和血管水平對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：FFRCT在判斷存在功能性心肌缺血方面的準(zhǔn)確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。分別在患者水平和血管水平統(tǒng)計(jì)FFRCT的ROC曲線下面積（area under carve，AUC）。在血管水平，采用Pearson's相關(guān)分析繪制FFRCT值與FFR值的相關(guān)散點(diǎn)圖，并繪制Bland-Altman圖檢驗(yàn)FFRCT與FFR值的一致性。

2 結(jié)果

2.1 患者納入情況

初步篩選出滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的患者79例，排除CTA檢查時(shí)間與FFR檢查時(shí)間間隔超過3個(gè)月的患者6例，排除因CTA圖像質(zhì)量問題影響FFRCT檢測(cè)的患者2例。最后納入分析的患者共71例，共計(jì)80支血管。

2.2 患者一般臨床信息

71例入選患者中男性50例（70.4%），年齡47～84（64.4±8.4）歲。其中，既往存在高血壓病46例（64.8%），糖尿病28例（39.4%），脂代謝紊亂52例（73.2%），仍在吸煙32例（45.1%），早發(fā)冠心病家族史20例（28.2%）。臨床診斷穩(wěn)定型心絞痛22例（31.0%），不穩(wěn)定型心絞痛48例（67.6%），非ST段抬高型心肌梗死1例（1.4%）。

2.3 冠狀動(dòng)脈CTA和冠狀動(dòng)脈造影目標(biāo)血管總體情況

冠狀動(dòng)脈CTA圖像中，目標(biāo)血管的平均狹窄程度為（68.2±19.4）%，其中85.3%的目標(biāo)血管狹窄程度≥50%，F(xiàn)FRCT≤0.8的血管支數(shù)為28支（35.0%）。冠狀動(dòng)脈造影圖像中，目標(biāo)血管的平均狹窄程度為（71.9±11.7）%，其中98.8%的目標(biāo)血管狹窄程度≥50%，F(xiàn)FR≤0.8的血管支數(shù)為37支（46.2%）。

2.4 典型病例圖示

某患者冠狀動(dòng)脈CTA提示右冠狀動(dòng)脈臨界病變（圖1 A），將患者的CTA數(shù)據(jù)導(dǎo)入FFRCT分析軟件，根據(jù)軟件的相應(yīng)操作得出目標(biāo)血管的FFRCT值為0.90（圖1 B），該患者右冠狀動(dòng)脈造影也提示臨界病變，導(dǎo)絲測(cè)得的FFR值為0.90（圖1 C）。

圖 1 典型病例圖示 A.患者右冠狀動(dòng)脈CTA圖像；B.應(yīng)用軟件計(jì)算得到右冠狀動(dòng)脈FFRCT值為0.90；C.患者右冠狀動(dòng)脈造影圖像，導(dǎo)絲測(cè)得FFR值為0.90

2.5 FFRCT診斷心肌缺血的價(jià)值

以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)FFRCT結(jié)果繪制四格表（表1～2）。計(jì)算出患者水平FFRCT的準(zhǔn)確性為81.7%，敏感度為71.4%，特異度為91.7%，陽性預(yù)測(cè)值為89.3%，陰性預(yù)測(cè)值為76.7%；血管水平FFRCT的準(zhǔn)確性為81.3%，敏感度為67.6%，特異度為93.0%，陽性預(yù)測(cè)值為89.3%，陰性預(yù)測(cè)值為76.9%。

2 .6 FFRCT的ROC曲線下面積

在患者水平，F(xiàn)FRCT用于診斷心肌缺血的ROC AUC為0.852（95%CI 0.758～0.946，P＜0.001），最佳診斷界值為0.805（圖2）。在血管水平，F(xiàn)FRCT用于診斷心肌缺血的ROC AUC為0.848（95%CI 0.758～0.938，P＜0.001），最佳診斷界值為0.805（圖3）。

2.7 FFRCT值與FFR值的相關(guān)性

Pearson's相關(guān)分析顯示，在血管水平，F(xiàn)FRCT值與FFR值呈正相關(guān)（r=0.542，95%CI 0.366～0.681，P＜0.001），擬合曲線見圖4。為描述FFRCT值與FFR值的一致性，繪制了FFRCT值與FFR值的Bland-Altman圖（圖5），分析結(jié)果顯示兩者差異的均值與理論零值差異很?。?0.012），大部分?jǐn)?shù)據(jù)均在差異均值95%的一致性界限內(nèi)，表明FFRCT與FFR具有良好的一致性。

表1 患者水平FFRCT 診斷結(jié)果四格表（例）

表2 血管水平FFRCT 診斷結(jié)果四格表（支）

圖 2 患者水平基于CT血管造影的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的ROC曲線

圖 3 血管水平基于CT血管造影的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的ROC曲線

圖 4 FFRCT與FFR相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖 5 FFRCT與FFR的Bland-Altman圖

3 討論

本回顧性研究以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)了國產(chǎn)自行研發(fā)的FFRCT軟件用于診斷心肌缺血的價(jià)值。結(jié)果顯示患者水平FFRCT的準(zhǔn)確性為81.7%，敏感度為71.4%，特異度為91.7%，陽性預(yù)測(cè)值為89.3%，陰性預(yù)測(cè)值為76.7%；血管水平FFRCT的準(zhǔn)確性為81.3%，敏感度為67.6%，特異度為93.0%，陽性預(yù)測(cè)值為89.3%，陰性預(yù)測(cè)值為76.9%。初步驗(yàn)證了該軟件診斷功能性缺血的價(jià)值。

冠狀動(dòng)脈CTA在目前國內(nèi)臨床中使用廣泛，甚至部分單位體檢也進(jìn)行該項(xiàng)檢查。冠狀動(dòng)脈CTA有較高的陰性預(yù)測(cè)值，但由于冠狀動(dòng)脈鈣化或者影像噪聲等問題，陽性預(yù)測(cè)價(jià)值不高。既往文獻(xiàn)報(bào)道，以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動(dòng)脈CTA診斷心肌缺血的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)90%左右，但陽性預(yù)測(cè)值僅40%～60%［9，11-12］。從而許多并不存在心肌缺血的檢查者因?yàn)檫@項(xiàng)檢查給出陽性結(jié)論后，而進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查或者糾結(jié)于做不做該項(xiàng)檢查，增加了患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，也增加了國家的醫(yī)療支出。所以如果能通過冠狀動(dòng)脈CTA的圖像進(jìn)一步進(jìn)行FFRCT的分析后能提高陽性預(yù)測(cè)值，會(huì)減少不必要的冠狀動(dòng)脈造影檢查。

本研究使用蘇州潤(rùn)心科技有限公司研發(fā)的FFRCT分析軟件進(jìn)行分析，與國外HeartFlow公司應(yīng)用FFRCT軟件進(jìn)行的DISCOVER-FLOW［9］、DeFACTO［11］、NXT［12］研究比較，準(zhǔn)確性相當(dāng)，敏感度和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值低于后者，但特異度和陽性預(yù)測(cè)價(jià)值高于后者。DISCOVER-FLOW研究［9］共評(píng)估了159支血管，結(jié)果在血管水平的準(zhǔn)確性為84.3%，敏感度為87.9%，特異度為82.2%，陽性預(yù)測(cè)值為73%，陰性預(yù)測(cè)值為92.2%。DeFACTO研究［11］共入選252例患者，在患者水平，準(zhǔn)確性為73%，敏感度為90%，特異度為54%，陽性預(yù)測(cè)值為67%，陰性預(yù)測(cè)值為84%。而NXT研究［12］共入選了254例患者，在患者水平，準(zhǔn)確性為81%，敏感度為86%，特異度為79%，陽性預(yù)測(cè)值為65%，陰性預(yù)測(cè)值為93%。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，F(xiàn)FRCT這種無創(chuàng)檢測(cè)方法如果有很高的陰性預(yù)測(cè)值，可提高其臨床使用時(shí)的安全性，也就是說對(duì)于經(jīng)過FFRCT檢測(cè)后顯示陰性的患者可以比較放心讓患者進(jìn)行保守治療，而可以不行造影檢查；而如果有很高的陽性預(yù)測(cè)值，則可提高冠狀動(dòng)脈造影的陽性率，大大減少了不必要的冠狀動(dòng)脈造影。所以最佳的FFRCT軟件既需要高的陰性預(yù)測(cè)值，也需要高的陽性預(yù)測(cè)值。本研究使用的軟件具備了較高的陽性預(yù)測(cè)值，但陰性預(yù)測(cè)值不高，如果能和CTA的高陰性預(yù)測(cè)值相結(jié)合，會(huì)大大提高診斷的準(zhǔn)確性，在保證臨床安全的前提下減少不必要的ICA。

目前，國內(nèi)也有部分研究機(jī)構(gòu)或公司在研發(fā)FFRCT分析軟件，但已發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)的仍非常有限，還沒有一款軟件獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證。單冬凱等［14］應(yīng)用北京冠生云醫(yī)療技術(shù)有限公司的FFRCT軟件對(duì)39例患者56支血管進(jìn)行分析后，以FFR為金標(biāo)準(zhǔn)，患者水平FFRCT診斷的準(zhǔn)確性為82.05%，敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為83.33%、80.95%、78.95%、85.00%；血管水平FFRCT診斷的準(zhǔn)確性為76.79%，敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值以及陰性預(yù)測(cè)值分別為69.57%、81.82%、72.73%、79.41%。本研究結(jié)果提示本研究使用的軟件的特異度和陽性預(yù)測(cè)值高于上述研究，且樣本量大于上述研究。本研究結(jié)果顯示不管是血管水平還是患者水平ROC曲線下面積均達(dá)到0.8以上，說明該FFRCT軟件的診斷效能較高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)最佳的診斷界值為0.805，即把常用界值0.8稍往上提，可進(jìn)一步提高診斷效能。

本研究仍然存在一定局限性：（1）本研究為回顧性研究，患者時(shí)間跨度較長(zhǎng)，冠狀動(dòng)脈CTA的圖像質(zhì)量會(huì)有一定差異，且對(duì)患者在CTA檢查前是否服用硝酸甘油沒有強(qiáng)制要求，所以冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的情況并不一致。（2）在FFRCT的計(jì)算中有一個(gè)主動(dòng)脈壓力的變量，我們采用的不是真正的主動(dòng)脈壓力，而是用患者平時(shí)的肱動(dòng)脈血壓來替代，雖然這個(gè)壓力值對(duì)FFRCT的影響不是很大，但還是有一些影響。（3）本研究為單中心小樣本研究，該軟件如果在多中心大樣本使用，是否結(jié)果會(huì)有差距，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。（4）研究結(jié)果雖然提示該軟件計(jì)算出的FFRCT值診斷心肌缺血的特異度和陽性預(yù)測(cè)值還比較理想，但敏感度和陰性預(yù)測(cè)值還需要進(jìn)一步優(yōu)化算法進(jìn)行提高。綜上所述，國產(chǎn)自行研發(fā)的FFRCT軟件在冠狀動(dòng)脈心肌缺血方面具有較好的診斷價(jià)值，值得進(jìn)一步驗(yàn)證提高，有望在不久能得到國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，造福于國內(nèi)患者。