高齡急性ST段抬高型心肌梗死行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的預后分析

曹興陽 朱亞男 張波

近年來，我國急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病死率呈上升趨勢，高齡人群（≥75歲）更顯著：在城市高齡男性和女性的病死率分別為84.68/10萬和66.36/10萬；在農(nóng)村則分別為225.92/10萬和177.62/10萬［1］。對于高齡急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，首選治療策略為直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI），可降低死亡率、縮短住院時間［2-3］。與未行PCI的老年急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者相比，行PCI的患者術(shù)后1年和3年的生存率均有所提高［4］。盡管高齡急性STEMI患者行PCI的比例逐漸增加，但現(xiàn)階段對該人群行PCI仍存在挑戰(zhàn)［3，5-8］。目前研究行PPCI的高齡急性STEMI患者臨床預后的隨機對照試驗較少，且各研究的年齡截點不一，使臨床醫(yī)師對高齡急性STEMI患者行PPCI的預后仍有諸多疑問。本研究旨在觀察行PPCI的高齡（≥75歲）急性STEMI患者的病史特點，探尋影響預后的相關(guān)因素，為改善此類患者的臨床預后提供資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性臨床觀察研究，通過大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院冠心病介入治療隨訪數(shù)據(jù)庫及查閱病歷，連續(xù)收集2010年1月至2015年12月因急性STEMI就診并行PPCI的患者，共檢索1728例，符合入選標準但不符合排除標準的患者304例，除外無法獲得重點信息患者12例，最終納入患者292例。入選標準：符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［9］診斷標準的高齡（≥75歲）患者，且接受PPCI，術(shù)前均簽署知情同意書。排除標準：（1）入院時年齡小于75歲；（2）非ST段抬高型心肌梗死；（3）急性STEMI患者選擇保守治療，或擇期行PCI。

1.2 資料收集

所有基線資料的收集均采用統(tǒng)一調(diào)查表，由專人負責填寫，將紙質(zhì)數(shù)據(jù)及時錄入數(shù)據(jù)庫保存，同時保留紙質(zhì)數(shù)據(jù)。研究人員記錄患者的性別、年齡、吸煙史，既往病史（高血壓病、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、冠狀動脈血運重建治療史），癥狀-入門時間，入院生命體征（血壓、心率），Killip心功能分級，住院期間實驗室檢查資料，冠狀動脈造影情況（手術(shù)入徑、是否為單支冠狀動脈病變），住院時間及住院期間藥物治療情況。

1.3 研究終點

一級終點：PCI術(shù)后1年內(nèi)的全因死亡。二級終點：PCI術(shù)后1年內(nèi)的主要不良心血管事件（main adverse cardiac events，MACE），包括死亡、再次血運重建、新發(fā)卒中及因心力衰竭再次住院治療。安全終點：術(shù)后1年內(nèi)開通閉塞冠狀動脈策略的全球性研究（global use of strategies to open occluded coronary arteries，GUSTO）出血事件，包括輕微出血、中度出血及重度出血。

1.4 相關(guān)定義

癥狀-入門時間定義為心肌梗死相關(guān)癥狀開始發(fā)作至到達本院的時間。PPCI成功定義為術(shù)后冠狀動脈造影提示梗死相關(guān)血管心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級≥Ⅱ級。急性STEMI診斷標準參見《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［9］。再次血運重建定義為在隨訪時間內(nèi)因支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死或心絞痛等再次行血運重建治療。GUSTO出血事件分級：（1）重度出血為嚴重或威脅生命的出血，包括顱內(nèi)出血或血流動力學受損且需要干預的出血；（2）中度出血為需要輸血，但不導致血流動力學受損的出血；（3）輕微出血為不符合重度和中度出血標準的出血。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（最小值，最大值）表示。計數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示。采用Kaplan-Meier方法分析作圖描記出終點事件生存曲線。對終點事件采用Cox單因素回歸分析，計算出風險比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。對終點事件采用Cox多因素回歸分析，采用向后逐步回歸法，以P＜0.1為進入變量標準，計算出HR和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料情況

共計292例患者入選本研究，其中女性119例（40.8%），平均年齡（79.7±5.9）歲，合并高血壓病174例（59.6%），合并糖尿病93例（31.8%），既往心肌梗死24例（8.2%），心力衰竭4例（1.4%），卒中史40例（13.7%），血運重建史25例（8.6%），單支冠狀動脈病變90例（30.8%），其余情況見表1。

表1 292 例患者基線資料情況

2.2 1年內(nèi)結(jié)局發(fā)生情況

292例患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡37例（12.7%）；發(fā)生MACE 125例（42.8%），其中死亡37例（12.7%）、再次血運重建24例（8.2%）、因心力衰竭再次住院治療62例（21.2%）、新發(fā)卒中2例（0.7%）。發(fā)生GUSTO出血事件55例（18.8%），其中輕微出血32例（11.0%），中度出血18例（6.2%），重度出血5例（1.7%）。

2.3 Cox單因素回歸分析

對一級研究終點事件進行Cox單因素回歸分析顯示，既往高血壓病、卒中史、CK-MB峰值及估算的腎小球濾過率與高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡相關(guān)（表2）。采用Kaplan-Meier分析對一級研究終點事件作出生存曲線（圖1）。

對二級研究終點事件進行Cox單因素回歸分析顯示，癥狀-入門時間、CK-MB峰值、Killip心功能分級及LVEF與PPCI術(shù)后高齡急性STEMI患者1年內(nèi)發(fā)生MACE相關(guān)（表3）。采用Kaplan-Meier分析對二級研究終點事件作出生存曲線（圖2）。

對安全終點事件進行Cox單因素回歸分析顯示，Killip心功能分級及LVEF與PPCI術(shù)后高齡急性STEMI患者1年內(nèi)出血相關(guān)（表4）。采用Kaplan-Meier分析對安全終點事件作出生存曲線（圖3）。

表2 一級研究終點事件的Cox 單因素回歸分析

圖 1 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生全因死亡的Kaplan-Meier曲線

表3 二級研究終點事件的Cox 單因素回歸分析

2.4 Cox多因素回歸分析

對一級研究終點事件進行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 2.074，95%CI 1.377～3.125，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡的獨立危險因素，估算的腎小球濾過率（HR 0.978，95%CI 0.957～0.999，P=0.040）、ACEI/ARB（HR 0.333，95%CI 0.113～0.981，P=0.046）則是獨立保護因素（表5）。

圖 2 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生二級終點事件的Kaplan-Meier曲線

表4 安全終點事件的Cox 單因素回歸分析

采用向后逐步回歸法對二級研究終點事件進行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 1.638，95%CI 1.339～2.004，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生MACE的獨立危險因素，而LVEF（HR 0.943，95%CI 0.923～0.963，P＜0.001）、β阻滯藥（HR 0.610，95%CI 0.390～0.953，P=0.030）則是獨立保護因素（表6）。

采用向后逐步回歸法對安全終點事件進行Cox多因素回歸分析顯示，Killip心功能分級（HR 1.866，95%CI 1.511～2.305，P＜0.001）是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)1年內(nèi)出血的獨立危險因素，而LVEF（HR 0.991，95%CI 0.983～0.999，P=0.022）、估算的腎小球濾過率（HR 0.610，95%CI 0.390～0.953，P=0.030）則是獨立保護因素（表7）。

圖 3 直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生出血的Kaplan-Meier曲線

表5 對一級研究終點事件的Cox 多因素回歸分析

表6 二級研究終點事件的Cox 多因素回歸分析

表7 安全終點事件的Cox 多因素回歸分析

3 討論

目前，中國冠心病的患病率及介入治療比例仍處于上升階段，2017年大陸地區(qū)冠心病介入治療總例數(shù)為753 142例，其中急性STEMI患者中PPCI比例為42.2%［10］。隨著人類預期壽命的持續(xù)延長，70歲以上的AMI患者數(shù)量顯著增加，高齡（年齡≥75歲）患者PPCI的比例也在逐漸升高［3，5］。本研究觀察了292例高齡急性STEMI行PPCI的患者，發(fā)現(xiàn)高齡急性STEMI患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，冠狀動脈病變情況復雜，單支病變比例較低，即使行PPCI成功，預后仍不良，這與既往研究的結(jié)論一致［4］。高齡患者冠狀動脈病變常呈彌漫、多支、鈣化、慢性閉塞等［3，11］。冠狀動脈病變數(shù)目與左心室重塑顯著相關(guān)，與單支冠狀動脈病變相比，多支病變鈣化斑塊和混合斑塊的比例增高，從而導致左心室重塑［12］。心室重塑的改變反過來又會損傷心肌的收縮和舒張功能，甚至損傷心臟傳導功能，影響預后［12］。

在高齡人群中，75～84歲的AMI患者在患病1個月至1年內(nèi)死亡率達15%，超過85歲的患者可高達25%，即使PCI成功，死亡率仍很高［13］。高齡是75歲以上急性STEMI患者PPCI術(shù)后發(fā)生死亡的獨立危險因素。高齡患者PCI術(shù)后1年和2年的累積全因死亡率分別為13.8%和24.6%［11，13］。冠狀動脈病變嚴重程度的常用客觀評價指標是SYNTAX評分，它是PCI術(shù)后死亡的獨立危險因素［13］。然而對于高齡患者，SYNTAX評分僅可獨立地用于評估術(shù)后1年的死亡風險，對術(shù)后2年的死亡風險則無預測作用［11］。

急性STEMI是造成心力衰竭的主要病因之一，大部分AMI尤其是前壁心肌梗死患者易并發(fā)心力衰竭，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及壽命。KAMIR-NIH注冊研究［5］評估了AMI患者行PCI后與年齡相關(guān)的1年內(nèi)MACE的發(fā)生情況，共納入了13 104例AMI患者，按照年齡不同進行分組，研究發(fā)現(xiàn)年齡對行PCI的AMI患者預后有很大的影響，年齡越大，預后越差；該研究顯示高齡患者有更高的心力衰竭發(fā)生率，趨向于有更高的Killip心功能分級，而Killip心功能Ⅳ級是發(fā)生MACE的獨立危險因素。本研究得出了與其相似的結(jié)論，即心功能與高齡急性STEMI患者行PPCI的預后關(guān)系密切。Killip心功能分級是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的獨立危險因素，Killip心功能分級升高。PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的風險均升高。LVEF則是該類人群術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生MACE的獨立保護因素，LVEF越高，MACE發(fā)生率越低。

術(shù)后出血是PCI常見的并發(fā)癥，同時也是PCI術(shù)后死亡的獨立危險因素，術(shù)后出血與術(shù)后1年內(nèi)死亡及再發(fā)心肌梗死有很強的相關(guān)性［14-16］。在高齡人群，術(shù)后出血尤其是重度出血發(fā)生率明顯升高，術(shù)后1年70～79歲、80～89歲以及超過90歲患者的出血發(fā)生率分別為3.9%、5.3%和4.6%［17-19］。輕微的術(shù)后出血并不會引起嚴重的不良后果，但因動脈血管并發(fā)癥（如出現(xiàn)血管穿孔、撕裂、腹膜后血腫等）引起的重度出血使血細胞比容明顯減低時則極易導致死亡［17］。

本研究發(fā)現(xiàn)估算的腎小球濾過率是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后出血及死亡的獨立保護因素，估算的腎小球濾過率越高，術(shù)后出血及死亡的風險越低。這與既往研究結(jié)論一致［16，20］。對于接受PCI的高齡ACS患者，腎功能不全是導致死亡的危險因素，女性、貧血及腎功能減低者死亡率更高［15-16］。這可能是由于大部分藥物及機體本身的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，低估算的腎小球濾過率水平將影響藥物代謝，同時水鈉潴留導致或加重心力衰竭［21］。本研究發(fā)現(xiàn)心功能與高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生死亡及出血事件相關(guān)，心力衰竭加重可使死亡風險增加。腎功能不全尤其是需要透析治療的患者發(fā)生冠狀動脈鈣化的風險增加。此類人群可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導致骨和礦物質(zhì)代謝紊亂，而甲狀旁腺激素水平的升高又將導致左心室肥厚，增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，這些因素將與導致心血管疾病傳統(tǒng)的危險因素一起促進冠狀動脈鈣化的發(fā)生。冠狀動脈鈣化參與了冠狀動脈動脈粥樣硬化斑塊的形成和演變，被認為是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的高度預測因素。且冠狀動脈鈣化評分與年齡呈正相關(guān)，這也是估算的腎小球濾過率降低的高齡患者預后不良的一個重要原因［22］。此外，腎功能不全者，對比劑的排泄受到影響，增加了患對比劑腎病的風險，亦使死亡率增加［23］。

治療方面，臨床醫(yī)師應高度重視并積極控制可導致不良預后的危險因素。在PCI術(shù)中可適時給予主動脈內(nèi)球囊反搏等保護措施來改善心功能，以降低術(shù)后1年內(nèi)死亡、MACE及出血事件的發(fā)生風險［13］。PCI術(shù)中避免損傷血管及周圍組織，并謹慎選用抗栓藥物，以減少因術(shù)后嚴重出血導致的死亡；保護腎功能，以避免因估算的腎小球濾過率降低而導致術(shù)后出血及死亡事件。藥物治療方面，只要沒有禁忌，β阻滯藥、ACEI/ARB和他汀類藥物均被推薦在急性STEMI患者發(fā)病的前24 h內(nèi)應用［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB、β阻滯藥分別是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的獨立保護因素。

本研究為回顧性研究，在PPCI術(shù)后1年內(nèi)隨訪過程中，缺乏超聲心動圖、冠狀動脈造影等重要輔助檢查結(jié)果；且本研究的樣本量偏小，觀察時間短，可能導致部分結(jié)果得不出統(tǒng)計學差異。

心功能與高齡急性STEMI患者行PPCI的預后關(guān)系密切。Killip心功能分級是該類人群預后不良的獨立危險因素，LVEF、估算的腎小球濾過率、ACEI/ARB、β阻滯藥則是該類人群術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生死亡、MACE或出血事件的獨立保護因素；CK-MB峰值是高齡急性STEMI患者PPCI術(shù)后1年內(nèi)死亡及發(fā)生MACE的危險因素；既往高血壓病、卒中是死亡的危險因素；癥狀-入門時間是發(fā)生MACE的危險因素，但均不是獨立的危險因素。