替格瑞洛治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征合并慢性阻塞性肺疾病患者的效果

張燕，尚珊珊*，郭俊

(1陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710043；2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)可引起冠狀動(dòng)脈缺血和缺氧，嚴(yán)重時(shí)誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣或粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，可導(dǎo)致急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)發(fā)生，臨床上非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)多見(jiàn)。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的抗血小板策略是治療ACS的基石，替格瑞洛抗血小板治療快速、有效，可預(yù)防缺血事件發(fā)生，其有效性優(yōu)于氯吡格雷，且不增加不良事件的發(fā)生，但增加藥物相關(guān)呼吸困難的發(fā)生，因此替格瑞洛在COPD 患者中的應(yīng)用受到限制[1，2]。本研究初步探討替格瑞洛對(duì)NSTE-ACS合并COPD患者的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至11月陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科NSTE-ACS 合并COPD住院患者194例，根據(jù)使用抗血小板藥物情況分為替格瑞洛組96例和氯吡格雷組98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為NSTE-ACS，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的新版NSTE-ACS患者管理指南[3]；(2)既往COPD病史或入院診斷為COPD，COPD診斷符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)COPD診治指南(2013年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)愿意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)服用藥物禁忌證(如藥物過(guò)敏、活動(dòng)性出血史等)；(2)需口服抗凝藥治療；(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；(4)臨床資料不全；(5)治療依從性差或無(wú)法完成隨訪。

1.2 方法

患者均給予阿司匹林腸溶片100 mg,口服，1次/d(拜耳先靈制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)，根據(jù)病情及患者意愿選擇是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)。替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20120486)組患者術(shù)前給予負(fù)荷劑量180 mg，術(shù)后和未手術(shù)均給予90 mg，2次/d；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20171237)組患者術(shù)前給予300 mg負(fù)荷劑量，術(shù)后和未手術(shù)均給予75 mg，1次/d。均服藥1個(gè)月，記錄2組患者治療前和治療1個(gè)月后呼吸困難臨床癥狀和改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難量表(modified British medical research council scale，mMRC)評(píng)分。呼吸困難臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)呼吸困難癥狀；1分：一般體力勞動(dòng)時(shí)可感呼吸困難；2分，輕度體力勞動(dòng)時(shí)可感呼吸困難；3分，平靜狀態(tài)時(shí)候可感呼吸困難[5]。mMRC分值0～4分：0分，除劇烈運(yùn)動(dòng)外一般不感到呼吸困難；1分，平地急行時(shí)氣短或上坡時(shí)氣短；2分，因氣短平地行走時(shí)慢于同齡人或以自己的步速平地行走時(shí)必須停下來(lái)喘氣；3分，平地行走100 m或數(shù)分鐘即有氣短；4分，因氣短不能離開(kāi)房間[6，7]。記錄和比較第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1% pred)和FEV1/FVC等肺功能檢查指標(biāo)。

1.3 隨訪

隨訪6個(gè)月，比較2組患者主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)和出血事件發(fā)生情況。MACCE定義為心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建和腦卒中。心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn) (thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)出血分為(1)主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降>50 g/L，包括致命性出血、伴心包填塞的心包內(nèi)出血、出血導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需升壓藥物或手術(shù)治療；(2)小出血：臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；(3)輕微出血：臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué)診斷)，血紅蛋白濃度下降<3 g/dl[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、不穩(wěn)定性心絞痛、行PCI術(shù)比例等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者治療前和治療1個(gè)月后肺功能指標(biāo)水平比較

2組患者口服藥物1個(gè)月后相比治療前呼吸困難臨床癥狀評(píng)分、mMRC評(píng)分、FEV1/FVC和FEV1% pred差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療前和口服藥物1個(gè)月后呼吸困難臨床癥狀評(píng)分、mMRC評(píng)分、FEV1/FVC和FEV1% pred組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 2組患者M(jìn)ACCE和出血事件發(fā)生率比較

治療6個(gè)月后,替格瑞洛組相比氯吡格雷組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

BMI: body mass index; UA: unstable angina; PCI: percutaneous coronary intervention; SCr: serum creatinine; BNP: brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction.

表2 2組患者呼吸困難評(píng)分和肺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of dyspnea score and pulmonary function indicators between two

mMRC: modified British Medical Research Council Scale; FEV1: forced expiratory volume in one second; FVC: forced expiratory volume.

表3 2組患者M(jìn)ACCE和出血事件發(fā)生率比較Table 3 Comparison of the incidence of MACCE and bleeding events between two groups [n(%)]

MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events; MI: myocardial infarction.

3 討 論

COPD患者因高齡、吸煙及全身炎癥系統(tǒng)激活等因素，ACS發(fā)生率顯著升高[9-11]。斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成是 ACS 發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，抗血栓形成是治療基石，氯吡格雷與替格瑞洛均是常用的強(qiáng)化抗血小板治療藥物，但研究顯示氯吡格雷抗血小板作用偏弱，易受肝內(nèi)細(xì)胞色素P450酶激活、P2Y12 受體不可逆結(jié)合及CYP2C19基因多態(tài)性等因素影響，且>15%患者藥物敏感性低甚至無(wú)反應(yīng)，氯吡格雷抵抗已成為ACS患者抗血栓治療療效欠佳的主要原因[12]。替格瑞洛為新型抗血小板藥物，可強(qiáng)效、迅速、可逆性抑制血小板聚集，其抗血小板的臨床優(yōu)勢(shì)在臨床研究中逐步得到證實(shí)并獲得多個(gè)指南推薦，其藥效和藥代優(yōu)勢(shì)使ACS患者優(yōu)化抗血小板治療成為可能[13-15]，但替格瑞洛會(huì)增加呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生，目前ACS合并COPD患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足。

國(guó)外研究顯示替格瑞洛可增加呼吸困難發(fā)生率，發(fā)生率與用藥劑量正相關(guān)，但絕大多數(shù)為輕中度呼吸困難，并不影響患者心肺功能，可用于ACS合并COPD 患者[16，17]。國(guó)內(nèi)學(xué)者周學(xué)敏等[18]把73 例ACS合并COPD 患者隨機(jī)分為替格瑞洛組(38例)和氯吡格雷組(35例)，1年后隨訪發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率(5.3%比25.7%，P=0.04)顯著低于氯吡格雷組，出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可減少ACS合并COPD患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血事件的發(fā)生。劉曼華等[19]納入140例 ACS合并COPD 患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，比較2組患者主要不良心血管事件發(fā)生率、全因病死率和出血事件發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組患者主要不良心血管事件發(fā)生率顯著低，而全因病死率和出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究比較了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛和氯吡格雷用于NSTE-ACS合并COPD患者治療前和口服藥物1個(gè)月后呼吸困難臨床癥狀評(píng)分、mMRC評(píng)分以及肺功能指標(biāo)FEV1/FVC(%)和FEV1% pred，發(fā)現(xiàn)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示替格瑞洛組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)其他研究基本一致[20]，分析其原因，可能與替格瑞洛可強(qiáng)效、迅速地抑制血小板聚集，減少靶血管缺血導(dǎo)致的不良事件有關(guān)，從而降低MACCE的發(fā)生率。

本研究初步表明替格瑞洛抗血小板治療不影響NSTE-ACS合并COPD患者肺通氣功能，并有效降低患者短期內(nèi)發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血事件的發(fā)生。本研究有以下局限性。(1)未對(duì) COPD患者嚴(yán)重程度分層，因而組間不平衡因素可能存在；(2)樣本量偏小，非臨床隨機(jī)對(duì)照研究，因此對(duì)患者M(jìn)ACCE的預(yù)測(cè)有一定的偏倚；(3)本研究?jī)H有6個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，且隨訪觀察指標(biāo)簡(jiǎn)單有限，尚無(wú)遠(yuǎn)期隨訪資料進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論的可靠性。ACS合并COPD患者采用何種抗血小板聯(lián)合方案可獲得更佳臨床受益，尚需隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步加以證實(shí)。