溫腎通絡(luò)湯對(duì)慢性腎臟病3、4期患者腎功能、氧化應(yīng)激、血管新生及免疫指標(biāo)的影響

鄭洪，馬毓華，王朝俊，陳雪

(昆山市中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科，昆山 215300)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一組腎單位進(jìn)行性減少、腎功能進(jìn)行性下降及與之相關(guān)的代謝紊亂綜合征，臨床以糾正貧血、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、糾正電解質(zhì)紊亂等治療為主[1]。由于CKD早期臨床表現(xiàn)隱匿，多數(shù)患者在確診時(shí)已至第3、4期，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至需要接受腎臟替代治療，預(yù)后較差[2]。

中醫(yī)學(xué)理論將CKD歸納于“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”、“溺毒”、“腎勞”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾腎陽(yáng)虛為本，濕濁、瘀血為標(biāo)。腎氣虧虛可影響脾胃之運(yùn)化功能，氣虛、陽(yáng)虛、濕濁、瘀血互為因果，共同促進(jìn)CKD病變加重。治則以溫腎助陽(yáng)、化瘀通絡(luò)為法[3]。本研究探討了溫腎通絡(luò)湯對(duì)CKD 3、4期患者腎功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)、血管新生及免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2018年6月期間在昆山市中醫(yī)醫(yī)院接受診治的CKD患者98例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)60歲≤年齡≤79歲；(2)CKD分期3～4期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤；(2)食管靜脈曲張出血；(3)凝血功能疾病；(4)肝腎功能疾??；(5)介入手術(shù)禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：研究組和對(duì)照組，每組49例。本研究方案獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意(審批號(hào)KZY2016-07)。

CKD診斷參考《診斷學(xué)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；脾腎氣虛證型診斷參考《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南2008年版》[5]。

1.2 方法

2組患者均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，合理控制飲食，以低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白食物為主，限制鉀、磷攝入，降壓、調(diào)脂、控制血糖、糾正腎性貧血、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、控制感染。

研究組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上同時(shí)服用溫腎通絡(luò)湯治療，1劑/d，加水煎煮2次，取藥液300 ml，分早晚2次溫服，連續(xù)治療8周。溫腎通絡(luò)湯基本方：黃芪30 g、黨參15 g、山藥15 g、白術(shù)15 g、菟絲子15 g、玄參15 g、山茱萸10 g、丹參15 g、當(dāng)歸15 g、肉桂6 g、甘草6 g。濕濁較甚者加茯苓、薏苡仁等；血瘀較甚者加三七、紅花等；夾濕熱者加車(chē)前草、萹蓄等。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者一般資料，并分別于治療前和治療8周后抽取患者空腹靜脈血，對(duì)比2組患者治療前后的腎功能[尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿酸(uric acid，UA)、血清胱抑素C(cystatin C，Cys-C)]、中醫(yī)癥候積分(主要觀察患者的畏寒肢冷、腰膝冷痛、大便溏瀉、脘腹脹滿、夜尿頻多、面色晦暗、食少納呆，每個(gè)項(xiàng)目根據(jù)病情評(píng)分為0、2、4、6分，評(píng)分越高患者病情越重)、氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)]、血管新生指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)]、外周血T淋巴細(xì)胞水平(包括T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者一般資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

與治療前相比，2組患者治療后的BUN、SCr、UA及Cys-C水平均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療后研究組患者的BUN、SCr、UA及Cys-C水平均顯著降低(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激和血管新生指標(biāo)的比較

與治療前相比，2組患者的MDA、VEGF、ES水平均顯著降低，而SOD水平顯著增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療后研究組患者的VEGF、ES水平顯著降低，而SOD水平顯著增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.4 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

與治療前相比，2組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著增加，而CD8+水平顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，研究組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著增加(P<0.05)，而CD8+水平降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表4)。

2.5 2組患者的中醫(yī)癥候評(píng)分比較

治療前，研究組和對(duì)照組患者的中醫(yī)癥候評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(31.6±4.8)和(30.8±5.1)分，P>0.05]；治療后，研究組患者的中醫(yī)癥候評(píng)分顯著低于對(duì)照組[(8.5±2.7)和(11.0±3.0)分，P<0.05]。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups (n=49)

CKD: chronic kidney disease.

表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of renal function indicators before and after treatment between two groups (n=49,

BUN: urea nitrogen; SCr: serum creatinine; UA: uric acid; Cys-C: cystatin C. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

表3 2組患者治療前后MDA、SOD、VEGF、ES水平比較Table 3 Comparison of MDA, SOD, VEGF and ES levels before and after treatment between two groups (n=49,

MDA: malondialdehyde; SOD: superoxide dismutase; VEGF: vascular endothelial growth factor; ES: endostatin. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

表4 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets before and after treatment between two groups (n=49,

Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

3 討 論

CKD臨床表現(xiàn)為肢體浮腫、蛋白尿、乏力等癥狀，其病因比較復(fù)雜，慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等均是其常見(jiàn)病因。CKD一旦發(fā)病，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，但由于多數(shù)患者早期癥狀不典型，一旦確診，往往已至中晚期，最終進(jìn)展為尿毒癥而需要接受長(zhǎng)期腎臟替代治療[6]?，F(xiàn)有的治療方法只能延緩CKD病程進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)，其發(fā)病率、致殘率和死亡率均很高，給社會(huì)醫(yī)療資源造成沉重的負(fù)擔(dān)[7]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腎為先天之本，主氣化，脾為后天之本，主運(yùn)化水濕。CKD患者脾腎陽(yáng)虛，加之外邪侵襲、飲食不節(jié)、過(guò)度勞累等因素的影響，導(dǎo)致陽(yáng)不化陰，水濕、痰濁、瘀血內(nèi)生而成標(biāo)實(shí)之證，病勢(shì)纏綿難愈。治則以溫腎助陽(yáng)、化瘀通絡(luò)為法[8]。本研究自擬的溫腎通絡(luò)湯方用黃芪、黨參共為君藥，功擅補(bǔ)中益氣、益衛(wèi)固表，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為二者可改善機(jī)體免疫功能，對(duì)抗腎小球硬化過(guò)程；以山藥、白術(shù)為臣藥，可滋補(bǔ)強(qiáng)壯、健脾益氣，共助君藥發(fā)揮補(bǔ)中益氣之功效；佐以菟絲子補(bǔ)益肝腎、益精止泄，玄參清熱涼血、滋陰降火，山茱萸益腎固精、滋補(bǔ)健胃?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，補(bǔ)腎類(lèi)中藥可延緩腎間質(zhì)纖維化、阻止腎小管上皮細(xì)胞分化，減少膠原合成和沉積，保護(hù)殘留腎功能。丹參活血化瘀、養(yǎng)血安神；當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；肉桂溫中補(bǔ)腎、引火歸原。甘草兼為使藥、調(diào)和全方。濕濁較甚者加茯苓、薏苡仁等以利水滲濕；血瘀較甚者加三七、紅花等以活血化瘀；夾濕熱者加車(chē)前草、萹蓄等以清熱利濕。諸藥合用，共奏溫腎助陽(yáng)、化瘀通絡(luò)之功效[9]。

本研究結(jié)果顯示，服用溫腎通絡(luò)湯的患者治療后的中醫(yī)癥候評(píng)分顯著低于西醫(yī)常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，溫腎通絡(luò)湯可有效減輕CKD 3、4期患者畏寒肢冷、腰膝冷痛、大便溏瀉、脘腹脹滿、夜尿頻多、面色晦暗、食少納呆等癥狀，減輕患者痛苦。原因可能為溫腎通絡(luò)湯中的黃芪、菟絲子可延緩腎間質(zhì)纖維化、阻止腎小管上皮細(xì)胞分化，減少膠原合成；黨參、山茱萸可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化、改善脂肪代謝[10]。本研究的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用溫腎通絡(luò)湯患者的BUN、SCr、UA及Cys-C水平均顯著低于對(duì)照組，提示溫腎通絡(luò)湯可更好地控制CKD 3、4期患者的病情進(jìn)展，減輕腎功能損傷。原因可能為溫腎通絡(luò)湯中的山藥多糖可抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖、抗腎小球硬化；茯苓多糖可改善腎臟循環(huán)血容量，減輕腎小管間質(zhì)缺氧狀態(tài)[11]。

CKD的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，已有的研究認(rèn)為其發(fā)生與細(xì)胞免疫應(yīng)答下降、新生血管形成異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān)[12]。CKD患者的腎臟組織處于缺血缺氧狀態(tài)，可產(chǎn)生過(guò)多的活性氧簇，從而破壞機(jī)體正常的氧化還原動(dòng)態(tài)平衡。MDA是機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的副產(chǎn)物，其血清水平反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度。SOD是人體的抗氧化酶，可清除氧自由基，在機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)后，SOD大量消耗導(dǎo)致活性下降[13]。VEGF是一種多功能細(xì)胞因子，可促進(jìn)血管新生，還可增加血管通透性，從而引起組織損傷；ES能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生和蛋白遷移，加重腎組織缺血性損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后的MDA、VEGF、ES水平顯著低于對(duì)照組，而SOD水平顯著高于對(duì)照組，提示溫腎通絡(luò)湯可更好地減輕CKD 3、4期患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，有利于血管新生，進(jìn)而改善腎功能損傷程度。

研究顯示[15]，CKD 3期患者的機(jī)體免疫功能處于紊亂狀態(tài)，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞亞群比例下降，而CD8+淋巴細(xì)胞亞群比例升高，最終導(dǎo)致CD4+/CD8+水平下降。本研究結(jié)果表明，研究組患者治療后的CD8+水平顯著低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組，提示溫腎通絡(luò)湯可更好地調(diào)節(jié)CKD 3、4期患者機(jī)體的免疫功能，提高自身抗病能力。

綜上所述，溫腎通絡(luò)湯能有效改善CKD 3、4期患者的腎功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)、血管新生及免疫功能水平。