托伐普坦對老年心力衰竭患者心功能和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響

張小蘭，賀新榮，李文波

(1陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710068；2延安大學(xué)咸陽醫(yī)院心血管內(nèi)科，咸陽 712000)

心力衰竭是指心臟收縮和舒張功能異常，使得靜脈血液淤積，動脈血液灌注不足，最終造成心臟循環(huán)功能障礙。患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難、全身乏力、水腫等，隨著疾病進(jìn)展，癥狀加重，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)心源性休克，危及生命[1，2]。研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活在心力衰竭發(fā)生及發(fā)展中具有重要意義，心力衰竭患者常伴心排血量降低、室壁應(yīng)力提高等現(xiàn)象，它們也是促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活的重要因素，一旦激活后可對心力衰竭發(fā)揮代償作用，同時抑制心功能，導(dǎo)致心室重構(gòu)或心肌肥厚，加重病情，因此神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平的改善在疾病恢復(fù)中至關(guān)重要[3]。臨床常采取藥物進(jìn)行治療，既往常規(guī)治療以呋塞米為主，雖能夠有效緩解相關(guān)癥狀，但效果并不理想，常規(guī)利尿劑極易降低血鉀、血鈉濃度，并激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子，導(dǎo)致機(jī)體對利尿劑的反應(yīng)性降低，甚至可能加重水鈉潴留。隨著醫(yī)療水平的完善和發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦效果更好，其屬于新型利尿劑，可有效改善心臟前后負(fù)荷，增加排尿量，減輕相關(guān)癥狀，但不會引起血鉀、血鈉丟失[4，5]，為此本研究探討了托伐普坦對心功能和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月至2019年1月陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科老年心力衰竭患者84例，根據(jù)利尿劑藥物不同分為呋塞米組和托伐普坦組，每組42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》中疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者及家屬同意；(3)資料齊全，意識正常，能夠順利完成研究。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)肝腎疾病、心肌炎、器官功能異常、急性心肌梗死和惡性腫瘤；(2)研究前實(shí)施心臟手術(shù)；(3)精神疾病、文盲或溝通障礙。

1.2 方法

托伐普坦組患者在心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115，15 mg)，15 mg/次，1次/d，口服。呋塞米組患者在心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜注呋塞米(天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020527，2 ml，20 mg)，20 mg/次，1次/d。均持續(xù)用藥2周。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo) 選擇彩色多普勒二維超聲顯像儀及S4探頭，實(shí)施心臟超聲探查，檢測其左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)，同時測定靜息狀態(tài)下1 min的心率(heart rate，HR)及6 min步行距離，并監(jiān)測高鈉血癥、心律失常及胃腸不適等不良反應(yīng)。

總有效率：治療后相關(guān)癥狀消退，心功能等級改善>2級為顯效；治療后相關(guān)癥狀減輕，心功能等級改善>1級為有效；治療后未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(顯效+有效)/42×100%[8]。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌因子 密切關(guān)注治療后2組患者病情變化并評估療效，分別于治療前后檢測腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)和β-內(nèi)啡肽。清晨收集患者空腹靜脈血5 ml，3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min，取血漿置于-80℃冰箱中待檢。分別選擇配套試劑盒，嚴(yán)格遵照說明書進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

托伐普坦組患者男性23例，女性19例，年齡47～76(60.2±2.6)歲，病程2～15(10.9±1.1)年，心功能分級Ⅲ級27例，Ⅳ級15例。呋塞米組患者男性22例，女性20例，年齡45～75(60.9±2.1)歲，病程2～14(11.1±1.0)年，心功能分級Ⅲ級25例，Ⅳ級17例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者心功能指標(biāo)比較

2組患者治療前LVEF、LVESD、LVEDD、HR及6 min步行距離差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后LVEF和6 min步行距離水平增高，LVESD、LVEDD和HR水平降低，且托伐普坦組優(yōu)于呋塞米組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。托伐普坦組總有效率明顯高于呋塞米組[90.48%(38/42)和78.57%(33/42)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.422，P=0.020)。

2.3 2組患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較

2組患者治療前BNP、ET及β-內(nèi)啡肽水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后BNP、ET及β-內(nèi)啡肽水平降低，且托伐普坦組優(yōu)于呋塞米組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

托伐普坦組患者高鈉血癥1例，胃腸道不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.76%(2/42)；呋塞米組患者心律失常2例，胃腸道不適2例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.52%(4/42)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近幾年我國心力衰竭患病率逐年升高，已成為老年人死亡的主要病因[9，10]。老年患者自身基礎(chǔ)疾病較多，各器官功能明顯衰退，部分泵血能力喪失，臨床表現(xiàn)也缺乏特異性，因此診療難度增加，疾病發(fā)展使得病情逐漸加重。盡早給予有效利尿藥物，可改善水鈉潴留現(xiàn)象，促進(jìn)病情穩(wěn)定。但心力衰竭患者常伴中心靜脈壓升高、代償性腎小管肥大等現(xiàn)象，易導(dǎo)致腎小球濾過率降低甚至產(chǎn)生利尿劑抵抗，長期使用利尿劑還可造成電解質(zhì)紊亂，增加室性心動過速及腦水腫的發(fā)生概率，因此如何選擇利尿藥物對保障患者安全具有重要意義[11-13]。

臨床常采用呋塞米治療，此藥物靜注后受腎小球濾過影響較小，同時可促進(jìn)血管緊張素活性，但長期單一使用可引發(fā)高尿酸血癥，不利于病情快速康復(fù)[14，15]。而托伐普坦屬選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可抑制精氨酸血管加壓素誘導(dǎo)的腎集合管對水的重吸收，從而有效提高患者尿液量，增加無電解質(zhì)自由水的排泄，改善心臟前負(fù)荷及心肌做功，對血鉀和血鈉代謝的影響也較小，可減少電解質(zhì)紊亂現(xiàn)象的發(fā)生[16-18]。托伐普坦還可快速減輕低灌注或腎淤血造成的腎損傷，提高腎臟對利尿劑的反應(yīng)，因此效果更顯著[19]。本研究結(jié)果顯示托伐普坦組患者總有效率90.48%，明顯高于呋塞米組78.57%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

心力衰竭患者常伴神經(jīng)激素調(diào)節(jié)異常，神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平均不同程度升高。BNP由心肌細(xì)胞合成，可舒張血管，心肌受損、心室負(fù)荷過重或缺血缺氧可導(dǎo)致BNP水平明顯升高。ET可促進(jìn)血管收縮，心力衰竭、心肌組織缺血缺氧時，大量ET被合成并釋放入血，參與疾病的進(jìn)程[20，21]。β-內(nèi)啡肽可與心血管系統(tǒng)受體結(jié)合，刺激心臟k受體，防止正常狀態(tài)下心肌收縮，同時拮抗β-腎上腺受體激活造成的心肌興奮[22，23]。呋塞米雖可加快排尿，但同時激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成。而托伐普坦抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子的合成，可抵消常規(guī)利尿劑的負(fù)作用。本研究結(jié)果也表明托伐普坦組患者BNP、ET及β-內(nèi)啡肽水平降低優(yōu)于呋塞米組患者。另外，托伐普坦還可改善心功能，本研究結(jié)果也表明托伐普坦組患者治療后相比治療前LVEF和6 min步行距離水平增高，LVESD、LVEDD和HR水平降低，且優(yōu)于呋塞米組，證實(shí)了托伐普坦的療效，與勞榮海[24]的研究結(jié)果一致。

表1 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較Table 1 Comparison of cardiac function indicators before and after treatment between two group (n=42,

LVEF: left ventricular ejection fraction; LVESD: left ventricular end-systolic dimension; LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension; HR: heart rate. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with furosemide group,#P<0.05.

表2 2組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較Table 2 Comparison of neuroendocrine factors before and after treatment between two groups (n=42, ng/L,

BNP: brain natriuretic peptide; ET: endothelin. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with furosemide group,#P<0.05.

心力衰竭患者用藥期間應(yīng)關(guān)注血鈉濃度變化，并根據(jù)情況及時調(diào)整劑量。本研究結(jié)果顯示托伐普坦組不良反應(yīng)發(fā)生率4.76%，與呋塞米組患者9.52%相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示托伐普坦并不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性較好。本研究也存在一定局限性。病例數(shù)較少，患者用藥時間較短，仍有待后期增加樣本量繼續(xù)探討。綜上所述，托伐普坦可增強(qiáng)心功能，改善神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，安全性高，可用于老年心力衰竭患者。