自擬清疸湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療淤膽型肝炎（肝膽濕熱證）臨床研究*

吳小林 ，王文華 △，夏 平 ，李 航

（1.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院藥學部，重慶 402360； 2.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 402360）

淤膽型肝炎又稱毛細膽管型肝炎或膽汁淤積型肝炎，是多種原因引起肝細胞或毛細膽管膽汁分泌功能障礙，導致膽汁淤積、返流血液為主要特征的肝炎綜合征。臨床指標重，癥狀表現(xiàn)輕［1］，包括納差、乏力、皮膚黃染瘙癢、尿色深黃、大便色淺。急性淤膽型肝炎占急性病毒性肝炎的2%～8%，慢性淤膽型肝炎占慢性病毒性肝炎的12% ～20%［2］，病程超過1個月的急性淤膽型肝炎可轉(zhuǎn)化為慢性淤膽型肝炎，急性淤膽型肝炎病情較重，病程較長，但預后一般較好［3］；慢性淤膽型肝炎易轉(zhuǎn)化為重型肝炎及膽汁淤積性肝硬化，因黃疸持久不退或加重，往往繼發(fā)廣泛性肝內(nèi)結(jié)石、肝硬化或肝細胞壞死。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學［4］認為，淤膽型肝炎屬“黃疸”“瘀黃”范疇，病機多為濕熱痰瘀膠著、郁阻氣血、氣滯血瘀、肝膽疏泄，辨證分型為淤血阻絡(luò)、肝膽濕熱，應(yīng)以清肝利膽治療為主。本研究中探討了自擬清疸湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療淤膽型肝炎（肝膽濕熱證）的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合淤膽型肝炎診斷標準［5］及中醫(yī)肝膽濕熱證淤膽型肝炎診斷標準［6］；年齡18～60歲；半年以上慢性乙型肝炎病史；研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期或哺乳期；對本研究所用藥物過敏；心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；慢性重型肝炎或藥物中毒、自身免疫等其他因素所致肝炎；其他因素導致的肝硬化或肝內(nèi)外梗阻性疾病。

脫落標準：依從性差；中途要求退出；無自理能力；臨床研究過程中出現(xiàn)嚴重的合并癥或并發(fā)癥；因病情需要采用其他藥物治療。

病例選擇與分組：選取我院消化內(nèi)科2016年1月至2018年2月收治的淤膽型肝炎（肝膽濕熱證）患者42例，按隨機數(shù)列法分為治療組和對照組，各21例。治療組中，患者平均年齡（36.58 ±4.57）歲；平均病程（8.9 ±3.5）周；男 15 例，女 6 例。對照組中，患者平均年齡（35.81 ±5.12）歲；平均病程（9.3 ±2.8）周；男 17 例，女4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者口服熊去氧膽酸膠囊（Losovn Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20150365，規(guī)格為每粒250mg）250 mg，2次/日。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用自擬清疸湯治療，組方：茵陳、赤芍、大黃、郁金、金錢草、丹參、金銀花、敗醬草、虎杖，水煎服，每日1劑，分為早晚2次服用。兩組療程均為2個月，治療期間充分補液、合理飲食、作息規(guī)律、禁煙酒。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察并記錄患者治療前后中醫(yī)證候量表評分，以及臨床癥狀消散情況。測定肝功能水平：分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血各5 mL，離心后以全自動生化分析儀測定血清總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ -谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶（GGT）。觀察治療后的臨床療效及不良反應(yīng)。治療前后均采用參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》制訂的中醫(yī)證候量表評分［7］，每項癥狀分為 3 個等級，依次計為 2，4，6 分，包括皮膚瘙癢（輕度，輕撓即止、中度撓至出血、重度夜不能寐），身目黃染（色淡黃、色黃、色深黃），乏力（偶感乏力、運動后乏力，休息可緩解、時常乏力，休息不能緩解），納差（食欲不佳、食欲不振、厭食拒食）。觀察并記錄臨床癥狀消散情況，測定肝功能水平，輔以血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)等綜合確定療效。中醫(yī)證候療效積分比=［（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分］×100%。

臨床痊愈：皮膚黃染瘙癢、乏力納差等癥狀和體征完全消失，各項指標均正?；蛑嗅t(yī)證候療效積分比≥95%；顯效：皮膚黃染瘙癢、乏力納差等癥狀和體征基本消失，TBiL＜ 34.2 μmol/L，其他指標僅 1 項稍高或70%≤中醫(yī)證候療效積分比＜95%；有效：皮膚黃染瘙癢、乏力納差等癥狀和體征部分消失，TBiL明顯高于正常值，其他指標僅2項未恢復正?；?0%≤中醫(yī)證候療效積分比＜70%；無效：皮膚黃染瘙癢、乏力納差等癥狀和體征無好轉(zhuǎn)或加重，TBiL無好轉(zhuǎn)或加重，其他指標未恢復正常或中醫(yī)證候療效積分比＜30%。以前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件處理。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（% ）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。治療過程中，對照組發(fā)生腹瀉5例，胃痛2例，不良反應(yīng)率為33.33%，治療組無不良反應(yīng)發(fā)生（χ2=6.171，*P=0.013 ＜0.05）。

表1 兩組患者中醫(yī)證候總積分情況比較［例（%），n=21］

表2 兩組患者臨床癥狀消散情況比較（例，n=21）

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=21］

3 討論

淤膽型肝炎導致肝細胞廣泛腫脹，肝臟腫大致膽汁排泄不暢，肝小葉膽汁淤積，匯管區(qū)小膽管增生并充滿膽汁，炎性細胞浸潤，肝區(qū)叩痛，膽囊無膽汁充盈，毛細膽管膽栓形成［8］。從膽汁生成、分泌到排泄任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能導致淤膽型肝炎，其發(fā)病機制包括毛細膽管及肝內(nèi)膽管阻塞、膽汁分泌異常、肝細胞骨架改變等［9］。中醫(yī)認為，淤膽型肝炎與濕、熱、瘀有關(guān)，濕熱瘀血互結(jié)，肝膽疏泄不利，膽汁瘀阻血脈，氣血不暢逼迫膽汁外溢肌膚，肌膚失養(yǎng)而發(fā)?。?0］。目前，西醫(yī)治療多采用熊去氧膽酸、腎上腺皮質(zhì)激素等［11］，有一定療效，但療程長、并發(fā)癥發(fā)生率高，具有潛在嚴重不良反應(yīng)，易產(chǎn)生耐藥性，影響后續(xù)治療，而中醫(yī)有藥性平緩、辨證分型、針對給藥、多靶點改善身體狀況的獨特優(yōu)勢。

表4 兩組患者肝功能水平比較（ ± s，n=21）

表4 兩組患者肝功能水平比較（ ± s，n=21）

組別TBiL（umol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） GGT（U/L）治療組對照組t值P值治療前184.8 ± 81.45 186.7 ± 79.82 0.076 0.939治療后42.17 ± 29.25*95.88 ± 29.68*5.906＜ 0.001治療前158.22 ± 65.56 162.33 ± 61.95 0.209 0.836治療后35.64 ± 24.13*75.30 ± 25.39*5.188＜ 0.001治療前321.66 ± 68.24 318.47 ± 73.92 0.145 0.885治療后125.41 ± 53.55*195.72 ± 67.39*3.743 0.001治療前410.42 ± 83.22 396.59 ± 79.04 0.552 0.584治療后79.86 ± 31.22*143.71 ± 59.41*4.359＜ 0.001

自擬清疸湯方中，茵陳、赤芍共為君藥，茵陳清利濕熱，有效減輕肝細胞變性壞死［12］，赤芍涼血散瘀，改善肝臟循環(huán)、抗脂質(zhì)氧化［13］；大黃瀉火祛瘀，促進膽汁分泌和排泄，消除肝細胞炎癥和膽汁淤積；郁金利膽行氣，收縮膽囊，促進膽汁排出；金錢草利尿通淋，排石抑菌；丹參活血消癰，改善肝臟局部循環(huán)，促進肝細胞再生，抗肝纖維化；金銀花清熱解毒，抑菌抗炎解熱，調(diào)節(jié)免疫功能；敗醬草清熱排膿，抗腫瘤，利尿利膽；虎杖利濕退黃，抑制白細胞、血小板與內(nèi)皮細胞黏附，修復損傷細胞。全方清肝利膽，促進膽汁分泌和排泄，減輕肝細胞腫脹壞死，消除炎癥，調(diào)節(jié)免疫。熊去氧膽酸是一種無毒性親水膽酸，能有效改善乏力、瘙癢等癥狀，可取代細胞內(nèi)毒性膽酸分子，保持細胞膜的穩(wěn)定性，減輕細胞炎癥，防止肝細胞及膽管細胞進一步受損，抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸吸收，增強毛細膽管碳酸鹽及膽汁淤積肝細胞分泌，增加膽汁流量，促進黃疸消散，達到抗膽汁淤積作用，其常見不良反應(yīng)為腹瀉，患者一般可耐受。

TBiL主要來自血紅蛋白，包括結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素［12］。淤膽型肝炎發(fā)生時膽道阻塞，壓力升高、膽管擴張，小膽管或毛細膽管破裂，膽汁中膽紅素返流入血，導致TBiL升高。ALT主要分布于肝臟，淤膽型肝炎由于膽汁淤積造成肝細胞腫脹變性，通透性增加，包漿中AST釋放進入血漿，導致AST升高，是反映肝細胞損害的重要指標。ALP大部分來自肝臟和骨骼，淤膽型肝炎生成ALP且排泄減少，導致血中ALP升高，是敏感而非特異的診斷指標。GGT主要來自肝臟，淤膽型肝炎發(fā)生時合成或從肝細胞漿膜中釋放增加，是淤膽型肝炎最敏感的酶，與其他指標聯(lián)合檢測可準確反應(yīng)淤膽型肝炎對機體的影響［13-14］。本研究結(jié)果中，治療組中醫(yī)證候總積分遠低于對照組（P＜0.05），臨床癥狀消散情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），TbiL，ALT，ALP，GGT 水平治療后均顯著低于對照組（P＜0.05），臨床療效遠大于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于對照組，說明自擬清疸湯能顯著緩解臨床癥狀，可降低 TbiL，ALT，ALP，GGT 水平，療效確切。

綜上所述，自擬清疸湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療淤膽型肝炎（肝膽濕熱證）療效確切，安全性高，值得臨床推廣。