思密達(dá)配伍慶大霉素治療異位妊娠合并宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性使用甲氨蝶呤致口腔潰瘍的臨床研究

陳蕓 王家建 梁羽飛

[摘要] 目的 通過(guò)比較思密達(dá)配伍慶大霉素在治療異位妊娠合并宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性患者使用甲氨蝶呤致口腔潰瘍的療效分析，探討其治療效果。 方法 選取2016年1月1日～2018年1月1日在本院因異位妊娠行甲氨蝶呤保守治療后出現(xiàn)口腔潰瘍的患者172例，分為三組，A組宮頸HPV E6/E7mRNA陰性（n=81），B組宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性（n=69），兩組均采用思密達(dá)配伍慶大霉素治療因甲氨蝶呤保守治療導(dǎo)致的口腔潰瘍，C組宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性及陰性均存在（n=22），但采用期待治療，不進(jìn)行醫(yī)療處理。觀察三組口腔潰瘍恢復(fù)及疼痛評(píng)分情況。 結(jié)果 A組治療的總有效率為93.83%，B組治療的總有效率為88.41%，C組治療的總有效率為45.45%，總有效率A組>B組>C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組疼痛評(píng)分：A組

[關(guān)鍵詞] 口腔潰瘍;人乳頭瘤病毒：甲氨蝶呤;異位妊娠;思密達(dá);慶大霉素

[中圖分類號(hào)] R737.33 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）24-0033-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Smecta combined with gentamicin in the treatment of oral ulcer caused by methotrexate used for ectopic pregnancy with cervical HPV E6/E7 mRNA positive. Methods 172 patients with oral ulcers after conservative treatment with methotrexate in ectopic pregnancy were divided into 3 groups. Group A was negative in HPV E6/E7 mRNA（n=81）， group B was positive in HPV E6/E7 mRNA（n=69）， and ?Smecta combined with gentamicin were used in both groups for the treatment of oral ulcer caused by conservative treatment by methotrexate， and both positive and negative HPV E6/E7 mRNA was observed in group C（n=22）， but they were treated with expectant treatment instead of medical treatment. The oral ulcer recovery and pain scores were observed. Results The total effective rate of treatment in group A was 93.83%， the total effective rate in group B was 88.41%， the total effective rate in group C was 45.45%， and the differences（group A> group B>group C） were statistically significant （P<0.05）; the differences of pain score（group A<group B<group C） were significant among the three groups（P<0.05）. Conclusion The clinical effect of Smecta combined with gentamicin in the treatment of oral ulcer caused by methotrexate used for ectopic pregnancy with cervical HPV E6/E7 mRNA positive is significant.

[Key words] Oral ulcer; Human papillomavirus; Methotrexate; Ectopic pregnancy; Smecta; Gentamicin

異位妊娠是指女性受孕之后受精卵在子宮體腔以外著床發(fā)育的異常妊娠過(guò)程，俗稱“宮外孕”。以輸卵管妊娠最為常見。異位妊娠的保守治療在一定程度上可以保留患者的輸卵管功能，目前用于異位妊娠保守治療的藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮等。而甲氨蝶呤為治療異位妊娠的一線藥物，其有較為顯著的治療效果[1]，但其藥物毒副反應(yīng)也對(duì)患者造成了一定的影響，其較為常見且較早出現(xiàn)的主要為黏膜損傷，且以口腔黏膜潰瘍居多[2]。不僅給患者增加痛苦，且會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，從而影響患者健康恢復(fù)。大部分免疫系統(tǒng)正常的人感染 HPV后可以自行清除病毒，同時(shí)宮頸HPV感染可損害機(jī)體免疫應(yīng)答[3]，宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性時(shí)代表HPV活躍度高，對(duì)于這部分患者更需要有效的治療，本文通過(guò)對(duì)172例口腔潰瘍治療結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討由甲氨蝶呤治療異位妊娠引起的口腔潰瘍的治療方式，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月1日～ 2018年1月1日在我院住院診斷為異位妊娠，并予甲氨蝶呤保守治療后出現(xiàn)口腔潰瘍的病例172例，隨機(jī)分為三組，A組81例，宮頸HPV E6/E7mRNA陰性，B組69例，宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性，C組22例，宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性及陰性各11例，三組在年齡、血HCG值、甲氨蝶呤劑量、治療前白細(xì)胞數(shù)、口腔潰瘍分級(jí)和治療前疼痛評(píng)分比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組及B組采用思密達(dá)配伍慶大霉素涂抹治療，C組采用期待治療，不進(jìn)行醫(yī)療處理。三組患者均給予保護(hù)口腔衛(wèi)生等一般宣教處理?？谇粷兎旨?jí)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)[4]：將口腔潰瘍分為0～Ⅳ級(jí)。0級(jí)：口腔黏膜無(wú)異常;Ⅰ級(jí)：口腔黏膜有1～2個(gè)<1.0 cm的潰瘍，出現(xiàn)紅斑疼痛;Ⅱ級(jí)：口腔黏膜有1個(gè)>1.0 cm的潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍，但患者能進(jìn)食;Ⅲ級(jí)：口腔黏膜有2個(gè)>1.0 cm的潰瘍和數(shù)個(gè)小潰瘍，能進(jìn)流質(zhì)飲食;Ⅳ級(jí)：口腔黏膜有2個(gè)以上>1.0 cm的潰瘍或融合潰瘍，不能進(jìn)食。三組患者的一般資料見表1。

1.2 方法

A組及B組使用思密達(dá)（博福-益普生制藥有限公司，3 g/袋，批號(hào)：N02461）配伍慶大霉素（瑞陽(yáng)制藥有限公司，8萬(wàn)U/支，批號(hào)：17041211）的混懸液（思密達(dá)3 g配伍慶大霉素8萬(wàn)U）涂抹口腔潰瘍部位，一天2次，C組采用期待治療，不進(jìn)行醫(yī)療處理;并對(duì)三組患者治療的療效及疼痛評(píng)分進(jìn)行比較。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）評(píng)價(jià)治療效果[5]：痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失;有效：臨床癥狀改善，潰瘍面積明顯縮小，炎癥減輕并接近消退;無(wú)效：臨床癥狀較治療前無(wú)明顯變化，潰瘍面積無(wú)明顯變化。痊愈+有效為總有效。（2）疼痛評(píng)分：采用視覺模擬疼痛評(píng)分法（Visual analog scale，VAS）：將疼痛程度用0～10共11個(gè)數(shù)字來(lái)表示，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)痛，10分為難以忍受的最劇烈的疼痛，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛狀況越明顯[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性時(shí)三組對(duì)比采用方差分析，不符合正態(tài)性時(shí)三組對(duì)比采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以[n（%）]表示，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的治療效果比較

A組治療的總有效率為93.83%，B組治療的總有效率為88.41%，C組治療的總有效率為45.45%，A組有效率高于B組及C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 三組不同等級(jí)口腔潰瘍治療后效果評(píng)價(jià)

三組患者治療前口腔潰瘍分級(jí)情況無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后C組Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)口腔潰瘍治療有效率均低于A組及B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3三組患者的疼痛評(píng)分比較

三組疼痛評(píng)分治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;治療后A組平均疼痛評(píng)分低于B組與C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

異位妊娠的發(fā)生率約為2%，是婦產(chǎn)科的急癥，且以輸卵管妊娠多見。由于輸卵管管壁、內(nèi)壁黏膜及黏膜下組織均較薄，受精卵發(fā)育到一定程度會(huì)導(dǎo)致輸卵管破裂而引起內(nèi)出血。因此，早期診斷和及時(shí)有效治療對(duì)患者生命安全十分必要。異位妊娠的治療有藥物保守治療、手術(shù)治療、期待治療。有生育要求的患者，大都希望能避免根治性手術(shù)治療而保留輸卵管[7]。而早期異位妊娠可采用藥物保守治療來(lái)殺死異位妊娠胚胎，同時(shí)保留輸卵管，具有減輕子宮機(jī)械性損傷、安全性好、副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。藥物保守治療的適應(yīng)范圍主要為異位妊娠包塊<5 cm，血β-HCG值≤3 000 mIU/mL，盆腔內(nèi)無(wú)明顯出血，輸卵管未破裂的患者。對(duì)于異位妊娠藥物保守治療，作為一線藥物的甲氨蝶呤效果顯著[8]。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，能抑制核酸的合成從而抑制細(xì)胞增殖，使胚胎絨毛組織變性壞死，導(dǎo)致異位妊娠胚胎死亡，但甲氨蝶呤仍有一定的發(fā)生毒副反應(yīng)的幾率。臨床較多見的有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、黏膜損害、肝功能損害、腎臟損害等，黏膜損害中口腔潰瘍較為常見且也最容易被忽視[9，10]，化療藥物致口腔潰瘍屬于消化道黏膜損害的一種，其發(fā)生原因?yàn)樽柚笵NA合成的藥物抑制口腔黏膜上皮細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致黏膜損害，形成潰瘍?？谇火つげ∽冇址Q為阿弗他潰瘍，患者表現(xiàn)為口腔黏膜及齒齦水腫、充血，舌面、口唇、顎部及頰部均存在單個(gè)或者數(shù)個(gè)不同大小的散在潰瘍，小如米粒，大如黃豆，有些融合成片，表面為黃色或者灰白色潰爛腐膜，嚴(yán)重者會(huì)流出膿水[11]。口腔黏膜炎并非在使用化療藥物后立即出現(xiàn)，而是在體內(nèi)代謝物質(zhì)耗盡，上皮細(xì)胞脫落更新后才表現(xiàn)出來(lái)，在化療后3～5 d最為明顯[12]，如臨床上應(yīng)用5-氟脲嘧啶（5-FU）、6-巰嘌呤（6-Ⅷ）及甲氨蝶呤（MTX）等抗代謝類藥物。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，接受細(xì)胞毒性化療藥物患者的口腔潰瘍發(fā)病率在15%～40%，而骨髓抑制患者的口腔潰瘍發(fā)病率在70%～90%[13]。甲氨蝶呤類藥物的黏膜炎發(fā)生率為20%～60%[14]，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道其在治療異位妊娠時(shí)出現(xiàn)口腔潰瘍的發(fā)生率。因此，有效治療因甲氨蝶呤化療引起的口腔潰瘍對(duì)于患者來(lái)說(shuō)有重要意義，特別是異位妊娠合并有宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性患者，因?yàn)镠PV損害機(jī)體免疫應(yīng)答的機(jī)制，抑制細(xì)胞免疫[15]，特別是當(dāng)宮頸脫落細(xì)胞HPV E6/E7mRNA表達(dá)陽(yáng)性時(shí)，其代表HPV活躍度高[16]，HPV感染后期，患者免疫功能逐漸下降且有耗竭趨勢(shì)[17]，對(duì)于這部分患者使用甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)口腔潰瘍更需要重視?？谇粷兂Ｒ姷闹虏【擎溓蚓?、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等。除上述常見病菌外，口腔內(nèi)的各種厭氧菌起著重要的協(xié)同作用。根據(jù)口腔生態(tài)系統(tǒng)，頰黏膜上皮和舌背部以微需氧的鏈球菌占優(yōu)勢(shì)，齦上牙表面兼性厭氧的鏈球菌所占的比例大。慶大霉素作為一種氨基糖苷類抗生素，主要用于治療細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性菌引起的感染。思密達(dá)的主要成分為雙八面體蒙脫石微粉，是一種止瀉藥，除止瀉效果外其對(duì)口腔潰瘍面有很強(qiáng)的覆蓋保護(hù)能力，并通過(guò)與黏液糖蛋白相互結(jié)合，提高黏膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能，維護(hù)黏膜屏障的生理功能，促進(jìn)受損黏膜上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)[18]。且思密達(dá)味甜無(wú)刺激性，患者易于接受，可提高患者的配合度[19]。思密達(dá)配伍慶大霉素涂抹口腔潰瘍部位可以預(yù)防細(xì)菌感染，并能形成類似于保護(hù)膜的物質(zhì)，對(duì)口腔潰瘍的愈合有幫助，且操作較為簡(jiǎn)單。韓強(qiáng)[20]報(bào)道使用蒙脫石散治療手足口病所致的口腔潰瘍效果顯著。本研究中發(fā)現(xiàn)A組與B組的有效率均高于C組，說(shuō)明思密達(dá)配伍慶大霉素涂抹患處對(duì)因甲氨蝶呤治療異位妊娠引起的口腔潰瘍有較為顯著的效果，而A組有效率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明對(duì)于合并有宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性患者，由于免疫相關(guān)情況的因素存在，在一定程度上可影響治療效果，但免疫功能抑制是一個(gè)整體且復(fù)雜的機(jī)制，因此仍需通過(guò)更多研究去明確。

甲氨蝶呤治療異位妊娠導(dǎo)致的口腔潰瘍治療是一個(gè)綜合過(guò)程。首先需注意預(yù)防，把握使用甲氨蝶呤的臨床適應(yīng)證，注意用量。文獻(xiàn)報(bào)道，甲氨蝶呤治療異位妊娠出現(xiàn)藥物毒副反應(yīng)與體重呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)為劑量的多少[21]，對(duì)于劑量較大或者多療程全身用藥的患者建議預(yù)警機(jī)制，做好預(yù)防工作，注意口腔潰瘍患者的口腔清潔問(wèn)題，并重視口腔黏膜早期變化，可預(yù)防性使用藥物干預(yù)[22，23]，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)的口腔潰瘍特別是Ⅱ級(jí)以上的口腔潰瘍可考慮使用慶大霉素配伍思密達(dá)涂抹。雖然C組期待治療后有效率為45.45%（10/22），且平均疼痛評(píng)分與治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低于治療前，但Ⅱ級(jí)口腔潰瘍采用期待治療不予醫(yī)療處理，其治療有效率僅為35.71%（5/14），且疼痛評(píng)分較高，給患者帶來(lái)痛苦且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[24]。因此對(duì)于Ⅱ級(jí)口腔潰瘍?nèi)越ㄗh盡早干預(yù)。C組中I級(jí)口腔潰瘍患者共6例，期待治療痊愈2例，有效2例，無(wú)效2例，雖然其有效率達(dá)到66.67%（4/6），但對(duì)于I級(jí)口腔潰瘍患者是否可以不予干預(yù)，仍值得商榷，需要更多的數(shù)據(jù)去印證[25，26]。本文報(bào)道的172患者中1例存在口腔真菌感染，對(duì)于有口腔潰瘍的患者注意在有條件的情況下行口腔咽拭子培養(yǎng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否存在細(xì)菌或者真菌感染、支原體或衣原體感染等其他病原體感染，如果存在則及時(shí)對(duì)癥治療[27]，從而減少并發(fā)癥和多重感染的出現(xiàn)。

綜上所述，思密達(dá)配伍慶大霉素涂抹口腔潰瘍處對(duì)因甲氨蝶呤治療異位妊娠合并宮頸HPV E6/E7mRNA陽(yáng)性患者引起的口腔潰瘍有較為顯著的療效，且其配制較為簡(jiǎn)單，使用方便，患者接受度高，有一定的臨床推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2018-11-05）