miRNA205在不同惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

張玉榮 曹志國

[摘要] 微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25個核苷酸組成的小的非編碼RNA分子。所有這些miRNA均具有典型的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，它們不能編碼蛋白質(zhì)，卻可以在細(xì)胞的發(fā)育、分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、代謝及增殖等過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。miRNA約半數(shù)都位于癌基因所在的區(qū)域，所以miRNA也可作為抑癌或致癌因子，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮作用。miRNA種類較多，本文將以microRNA-205（miR-205）為例，綜述近5年miR-205在不同惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] miRNA;miR-205;惡性腫瘤;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R730.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0163-06

[Abstract] MicroRNA（miRNA or miR） refers to a small non-coding RNA molecule consisting of 20-25 nucleotides. All of these miRNAs have a typical stem-loop structure. They can not encode proteins， but they can play an important regulatory role in cell development， differentiation， cell cycle， apoptosis， metabolism and proliferation. About half of miRNAs are located in the region where oncogenes are located， so miRNAs can also act as tumor suppressor or carcinogenic factors， and play a role in the process of tumorigenesis and metastasis. There are many types of miRNAs. This article will take microRNA-205（miR-205） as an example to review the research progress of miR-205 in different malignant tumors in the past five years.

[Key words] miRNA; miR-205; Malignant tumor; Research progress

微小RNA（miRNA或miR）是指由20～25個核苷酸組成的小的非編碼RNA分子，最早是由Lee RC等[1]在1993年在研究線蟲發(fā)育中發(fā)現(xiàn)一種高度保守的微小非編碼單鏈RNA，后被命名為lin-4，是第一個被發(fā)現(xiàn)的miRNA。2000年[2]，但直到第2個miRNA-let-7被發(fā)現(xiàn)，miRNA才被認(rèn)為可能普遍存在于真核生物中，并具有廣泛的生物學(xué)意義。此后，研究者發(fā)現(xiàn)了大量功能不同的miRNA，為記錄它們，人們建立了名為miRBase的數(shù)據(jù)庫。截止2013年已更新至第20版，其中收錄了包含來自206個物種的24 521個miRNA[3]。所有這些miRNA均具有典型的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，它們不能編碼蛋白質(zhì)，卻可以在細(xì)胞的發(fā)育、分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、代謝及增殖等過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[4]，其作用機(jī)制為通過與反義鏈靶基因 mRNA 的 3-非編碼區(qū)（3-untranslated region，3-UTR）結(jié)合，降解mRNA或在轉(zhuǎn)錄后抑制其翻譯[5]。同一個miRNA可以調(diào)節(jié)多個不同mRNA，多個不同的miRNA也可以調(diào)節(jié)同一個mRNA[6]。人類miRNA約半數(shù)均位于癌基因所在的區(qū)域。因此，miRNA可作為抑癌或致癌因子，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮作用[7]。

1 miRNA與腫瘤的相關(guān)研究

到目前為止，大部分惡性腫瘤組織中均檢測到了miRNA的異常表達(dá)[8]。近期研究[9]顯示，miRNA（miR）-27 作為一種致癌基因，在多種腫瘤中發(fā)揮致癌作用。蔣雪梅等[10]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中miR-27a-3p可以通過上調(diào) PCNA的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖;也可以通過上調(diào) MMP-2和MMP-9的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。另有一種miRNA[11]miRNA-1271，它存在于在人類胚胎干細(xì)胞中的ARL10 基因第2內(nèi)含子區(qū)域。Du HY等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織及細(xì)胞中miRNA-1271表達(dá)明顯降低，并通過靶向調(diào)控 SPIN1基因的表達(dá)來抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力，呈現(xiàn)出抑癌基因的活性。在乳腺癌細(xì)胞研究中通過上調(diào)miRNA-1271表達(dá)發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271 的表達(dá)水平升高后，乳腺癌細(xì)胞的體外增殖能力受到明顯抑制;集落形成實驗發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271能明顯減弱腫瘤細(xì)胞的成瘤能力[13]。miR-21是一個定位于17p23.2染色體區(qū)域的且高度保守的單基因編碼 miRNA[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌組織中存在 miR-21異常高表達(dá)的現(xiàn)象，miR-21是通過激活其下游靶基因Wnt/β-catenin來促進(jìn)細(xì)胞的增殖，使癌細(xì)胞侵襲力得到提升[15]。近年來，對非小細(xì)胞肺癌的研究中，人們又發(fā)現(xiàn)miR-299-3p 能夠顯著提高肺癌細(xì)胞A549對多柔比星的敏感性，有望將其發(fā)展成為協(xié)同多柔比星抑制肺癌以及耐藥性肺癌的聯(lián)合基因療法[16]。這是因為miR-299-3p的靶基因為耐藥基因ABCE1，在miR-299-3的作用下聯(lián)合多柔比星作用于肺癌細(xì)胞，結(jié)果可以使肺癌細(xì)胞的凋亡明顯增加[17]。

2 miRNA205與腫瘤

MicroRNA-205（miR-205）位于人染色體1（1q32.2）LOC642587基因座中的第二個內(nèi)含子，其長度為110個堿基。2007年首次在人類細(xì)胞中檢測到miR-205。大量試驗證明miR-205與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)。癌癥的組織和類型不同，miR-205生物學(xué)作用也不相同，甚至表現(xiàn)為雙向性。miR-205對腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及浸潤等生物學(xué)行為均有調(diào)控作用。因腫瘤種類不同，其作用機(jī)制各有不同[18]。

3 miR-205表達(dá)下調(diào)對惡性腫瘤的影響

3.1乳腺癌

miR-205在部分惡性腫瘤中，是通過表達(dá)下調(diào)對腫瘤產(chǎn)生影響的。如在乳腺癌中，miR-205的表達(dá)通常是降低的;這可能是由于miR-205的上游基因如ERBB2對其調(diào)節(jié)的結(jié)果[19]，或者可能是由于miR-205序列中的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）變異所致。miR205在乳腺癌中的不同功能可能與細(xì)胞環(huán)境、癌癥亞型、腫瘤起源和腫瘤的發(fā)展階段有關(guān)[20]。有研究顯示[21]，與低轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞相比，高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中miR-205的表達(dá)降低，這表明miR-205可抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移，在細(xì)胞水平上鑒定了miR-205在乳腺癌細(xì)胞中的差異表達(dá)。miR-205的表達(dá)降低與乳腺癌的轉(zhuǎn)移性相關(guān)。三陰性乳腺癌（TNBC）通常表現(xiàn)為更具侵襲性的轉(zhuǎn)移，其潛在機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，miR-205在TNBC細(xì)胞表達(dá)水平極低。當(dāng)TNBC細(xì)胞中穩(wěn)定地重新表達(dá)miR-205時，癌細(xì)胞的遷移，侵襲能力和癌癥干細(xì)胞樣特性均出現(xiàn)下調(diào)的情況。在裸鼠模型中，miR-205重新表達(dá)可顯著抑制TNBC腫瘤的生長并可以消除自發(fā)性的肺轉(zhuǎn)移。其機(jī)制研究表明，miR-205直接作用于整合素α5（ITGA5），ITGA5下調(diào)后抑制Src/Vav2/Rac1途徑，最終可以抑制TNBC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性。

3.2鼻咽癌

有研究結(jié)果表明，miR-205靶向調(diào)控PTEN/AKT信號通路，在鼻咽癌細(xì)胞中表現(xiàn)出促進(jìn)增殖、遷移和侵襲作用[23];國內(nèi)一項針對鼻咽癌細(xì)胞的研究中也得到了相似的結(jié)論[24]，他們推斷miR-205可能通過靶向作用于PTEN使其表達(dá)下調(diào)，從而激活A(yù)KT，使癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力增強(qiáng)。

3.3前列腺癌

研究中發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中miR-205的表達(dá)下調(diào)，miR205通過靶向ZEB1抑制前列腺癌中的細(xì)胞遷移和侵襲，并且當(dāng)miR-205過表達(dá)可以有效抑制前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[25]。超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術(shù)是miRNA遞送的有效方法。有人利用UTMD技術(shù)，將miR-205成功轉(zhuǎn)染前列腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力被抑制，細(xì)胞凋亡增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，UTMD介導(dǎo)的miR-205遞送增加了E-cadherin的表達(dá)水平并降低了MMP-9和p-ERK的表達(dá)，這表明ERK信號通路可能在腫瘤發(fā)生過程中起作用[26]。

3.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，miR-205通過表達(dá)下調(diào)發(fā)揮作用，有課題發(fā)現(xiàn)miR-205在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)明顯低于對照的正常組織，過表達(dá)的miR-205可能通過靶向調(diào)控TBX18，明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力，這就表明miR-205在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中可能起著抑癌基因的功能[27]。另有學(xué)者有不同觀點，其研究發(fā)現(xiàn)，YAP1可以被確定成為miR-205的直接目標(biāo)，miR-205的過表達(dá)通過直接靶向YAP1抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[28]。Hou SX等[29]進(jìn)行生存分析表明，高miR-205表達(dá)組膠質(zhì)瘤患者5年總生存率顯著高于低miR-205表達(dá)組，多變量Cox回歸分析進(jìn)一步表明，miR-205的表達(dá)水平可以作為一項關(guān)于膠質(zhì)瘤患者總體生存的獨立預(yù)后指標(biāo)，提示miR-205具有作為膠質(zhì)瘤預(yù)后因子的潛力。陳枉枉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，隨著膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的惡性程度的升高膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中miR-205表達(dá)越來越低，在人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U-87細(xì)胞中miR-205的表達(dá)水平最低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的miR-205能夠顯著抑制U-87細(xì)胞的增殖能力，提升U-87細(xì)胞的凋亡水平，阻礙U-87細(xì)胞的遷移和侵襲。

3.5 軟組織腫瘤

在針對骨肉瘤的研究中，也發(fā)現(xiàn)組織中miR-205的表達(dá)水平顯著低于非癌骨組織中的表達(dá)水平，并且低miR-205表達(dá)與晚期臨床分期與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者息息相關(guān)。生存分析中發(fā)現(xiàn)，具有低miR-205表達(dá)的患者的存活時間低于具有高miR-205表達(dá)的患者的存活時間。此外，使用Cox比例風(fēng)險模型的多變量分析證實，低miR-205表達(dá)水平是骨肉瘤患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[31]。

3.6 消化系統(tǒng)腫瘤

miR-205表達(dá)下調(diào)在不同消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮的作用也不盡相同。Zhao X等[32]研究證明了miR-205在肝細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)明顯下調(diào)，miR-205的過表達(dá)通過直接靶向作用于VEGFA來抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。2014年陳昌裕等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-205在大腸癌中表達(dá)下降，在大腸癌的發(fā)生和發(fā)展中可能起著抑癌基因的作用。2015年國外一項研究也發(fā)現(xiàn)[34]，miR-205在大腸癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)顯著下調(diào)，miR-205的強(qiáng)制表達(dá)可以抑制大腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是一種生理過程，在腫瘤轉(zhuǎn)移、“干細(xì)胞性”和耐藥性中起重要作用。最近一項研究表明，在結(jié)腸癌中，miR-205可以靶向作用于ZEB1，使CDH1表達(dá)水平上調(diào)，從而達(dá)到抑制EMT的作用。除此之外，miR-205還在恢復(fù)體外大腸癌細(xì)胞的上皮表型中起至關(guān)重要的作用。在大腸癌患者的生存分析中顯示，與miR-205高水平表達(dá)的患者相比，miR-205低水平表達(dá)的患者預(yù)后更差[35]。有研究發(fā)現(xiàn)[36]，miR-205在各型胃癌細(xì)胞中均呈現(xiàn)低表達(dá)，上調(diào)miR-205可抑制細(xì)胞的侵襲遷移;其分子機(jī)制可能與抑制EMT及下調(diào)Notch/snail信號通路的活性有關(guān)。在Hiroki N等[37]試驗中發(fā)現(xiàn)，與正常口腔黏膜組織相比，原發(fā)性口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中miR-205表達(dá)顯著下調(diào)，且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織中miR-205表達(dá)甚至低于原發(fā)性口腔鱗狀細(xì)胞癌組織。在原發(fā)性口腔鱗狀細(xì)胞癌中miR-205抑制了TIMP-2的表達(dá)，從而激活MMP-2。這一途徑即miR-205起到抑癌作用的關(guān)鍵。miR-205在皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào)，還發(fā)現(xiàn)過表達(dá) miR-205可以顯著抑制皮膚鱗癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，作用機(jī)制可能與miR-205對靶基因Bcl-2的抑制有關(guān)[38]。

3.7 惡性黑色素瘤

miR-205在黑色素瘤發(fā)展過程中也具有抑癌基因的特征，高表達(dá)miR-205可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。miR-205表達(dá)量增加既可以抑制EMT，又可以抑制MMP-2和MMP-9等蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[39]。另有研究表明miR-205可以調(diào)控 PKC 的表達(dá)，影響黑色素瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，同時PKC蛋白對miR-205有一定的反饋調(diào)節(jié)作用[40]。在黑色素瘤細(xì)胞中，miR-205還能夠調(diào)節(jié) HIF-1及VEGF蛋白表達(dá)，這可能是miR-205抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖與侵襲作用的另一機(jī)制[41]。

3.8甲狀腺惡性腫瘤

魏寧等[42]研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌組織中miR-205表達(dá)與甲狀腺非腫瘤組織相比表達(dá)水平明顯下調(diào)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與淋巴結(jié)非轉(zhuǎn)移組相比，miR-205表達(dá)量明顯降低。經(jīng)過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，miR-205 與甲狀腺癌患者的腫瘤直徑具有相關(guān)性。miR-205在甲狀腺乳頭狀癌中主要通過調(diào)節(jié)VEGF-A 的表達(dá)水平來發(fā)揮影響癌細(xì)胞增殖的作用。

4 miR-205表達(dá)上調(diào)對惡性腫瘤的影響

4.1肺癌

miR-205在惡性腫瘤中可以通過多種不同方式產(chǎn)生影響。除下調(diào)表達(dá)外，miR-205表達(dá)上調(diào)同樣對許多腫瘤產(chǎn)生重要的影響。以肺癌為例，與肺癌相關(guān)的miRNA很多，各種不同的miRNA在肺癌中表達(dá)水平不盡不同，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也扮演著不同的角色。miR-205就是其中一個。Zeng Y等[43]研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中miR-205可以抑制Smad家族成員4的表達(dá)，使細(xì)胞增生活躍，可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長。而另一項研究則發(fā)現(xiàn)，通過高表達(dá)miR-205調(diào)控erbⅡB2受體激酶3（erbB3）和E盒結(jié)合鋅指蛋白2（ZEB2），可以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲能力，從而加速非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展[44]。另外miR-205也可以被長鏈非編碼 MALAT-1調(diào)控，以控制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長和遷移[45]。一項國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[46]，肺鱗癌組織中miR-205的表達(dá)量高于癌旁組織，而且肺鱗癌組織的miR-205表達(dá)量同樣高于肺腺癌;與肺腺癌細(xì)胞相比，肺鱗癌細(xì)胞的miR-205基因啟動子的甲基化程度較低，主要差別體現(xiàn)在Site2和Site6上。提示肺鱗癌組織miR-205表達(dá)量的升高可能與CpG島的低甲基化有關(guān)。

4.2婦科惡性腫瘤

在婦科腫瘤中，miR-205也發(fā)揮著重要作用。張靖等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-205在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)。miR-205的過度表達(dá)可能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3的侵襲和轉(zhuǎn)移，這可能成為新的干預(yù)卵巢癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的分子靶點。另有研究結(jié)果表明[48]，TCF21可能通過抑制特異性MMPs的表達(dá)來降低卵巢癌細(xì)胞的侵襲力。具體的miR-205作用通路是miR-205靶向作用于TCF21并調(diào)節(jié)TCF21介導(dǎo)的MMP在卵巢癌細(xì)胞侵襲中發(fā)揮作用。miR-205可以促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生，王星文等[49]發(fā)現(xiàn)，miR-205通過靶向抑制ASPP2的表達(dá)，來促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖和對紫杉醇的耐藥性。因此，過表達(dá)ASPP2在阻止miR-205誘導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞的增殖、SNP和化療敏感性方面起關(guān)鍵作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)miR-205的腫瘤抑制功能是由其下游靶基因CREB1的下調(diào)介導(dǎo)的。大量研究發(fā)現(xiàn)miR-205基因多態(tài)性在多種腫瘤中均能檢測到異常表達(dá)，rs3842530 多態(tài)性位點可影響miR-205表達(dá)，因此可能影響腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。有研究[50]針對宮頸癌中miR-205 rs3842530進(jìn)行檢測未發(fā)現(xiàn) miR-205 rs3842530 基因多態(tài)性與宮頸癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)聯(lián)。Karaayvaz M等[51]檢測了子宮內(nèi)膜癌和正常內(nèi)膜標(biāo)本中的多種miRNAs的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織中 miR-205表達(dá)水平明顯升高。Jin C[52]研究發(fā)現(xiàn)，miR-205過表達(dá)抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，并通過激活A(yù)KT和下調(diào)糖原合酶激酶3β促進(jìn)Snail蛋白表達(dá)，從而在子宮內(nèi)膜癌的遷移和侵襲中發(fā)揮重要作用。另外有研究表明[53]，miR-205高表達(dá)并靶向作用于PTEN，可以抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的凋亡。

4.3 頭頸部惡性腫瘤

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是最具侵襲性的癌癥之一，具有高死亡率。有研究顯示，鼻咽癌組織中的miR-205表達(dá)高于鼻咽癌周圍組織[54]，魏貝[55]研究也發(fā)現(xiàn)，miR-205在鼻咽癌組織中的表達(dá)水平顯著增高;miR-205在有EB病毒感染的鼻咽癌組織中的表達(dá)水平明顯高于無EB病毒感染的鼻咽癌組織;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期晚的鼻咽癌組織中miR-205的表達(dá)水平更高。因此，miR-205在鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中起到了重要的作用。國外研究顯示，與正常組織相比，miR-205在HNSCC中表達(dá)經(jīng)常是上調(diào)的，具有較低let-7d水平和較高miR-205水平的患者比具有較高let-7d水平和較低miR-205水平的患者具有更好的OS（P=0.0325），在低let-7d水平和高miR-205水平組中，晚期患者較少[56]。

4.4 膀胱癌

大量研究表明，與健康組織相比，miR-205在膀胱癌組織中表達(dá)上調(diào)[57]。ΔNp63α介導(dǎo)的miR-205表達(dá)有助于調(diào)節(jié)膀胱癌細(xì)胞中的EMT，并將miR-205作為人膀胱癌致死因素的分子標(biāo)記[58]。近年有研究卻認(rèn)為miR-205對于膀胱癌也有抑癌作用，并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)YES1的表達(dá)很可能是 miR-205 能夠抑制膀胱癌T24細(xì)胞增殖的機(jī)制之一[59]。

綜上所述，人類多種惡性腫瘤的發(fā)生進(jìn)展與miR-205密切相關(guān)。不同的癌癥的組織和類型，miR-205生物學(xué)作用也不相同，并且影響著腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲及浸潤等生物學(xué)行為。由于這種多樣性的存在，miRNA205在腫瘤的具體的調(diào)控機(jī)制還不是特別清楚，還需要對腫瘤診斷、治療和預(yù)后的評估等方面深入研究。以期未來對于疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究將取得更大的成就。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lee RC，F(xiàn)einbaum RL，Ambros V. The C.elegans heterochronic gene lin-4 ?encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J]. Cell，1993，75（5）：843-854.

[2] Reinhart BJ，Slack FJ，Basson M，et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhab ditis elegans[J]. Nature，2000，403（6772）：901-906.

[3] Kozomara A，Griffiths-Jones S. miRBase：annotating high confidence microRNAs using deep sequencing data[J]. Nucleic Acids Research， 2014，42（D1）：D68-D73.

[4] Flynt AS，Lai EC. Biological principles of microRNA-mediated regulation：shared themes amid diversity[J]. Nat Rev Genet，2008，9（11）：831-842.

[5] Montani F，Bianchi F. Circulating Cancer Biomarkers：The Macro-revolution of the Micro-RNA[J]. EBioMedicine，2016，5：4-6.

[6] Vatolin S，Navaratne K，Weil RJ. A novel method to detect functional microRNA targets[J]. J Mol boil，2006，358：983-996.

[7] Nagata M，Muto S，Horie S. Molecular Biomarkers in Bladder Cancer：Novel Potential Indicators of Prognosis and Treatment Outcome[J]. Disease markers，2016，2016：8205836.

[8] Li C，F(xiàn)eng Y，Coukos G，et al. Therapeutic microRNA strategies in human cancer[J]. AAPS J，2009，11（4）：747-757.

[9] Zhang H，Zhang Y，Zhao X，et al.Association of two microRNA polymorphisms miR-27 rs895819 and miR-423rs6505162 with the risk of cancer[J].Oncotarget，2017， 8（29）：46969.

[10] 蔣雪梅，權(quán)毅. 上調(diào) miRNA-27a-3p對乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力的影響[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2019，54（2）：279-283.

[11] Xu Z，Huang C，Hao D. MicroRNA-1271 inhibits proliferation and promotes apoptosis of multiple myeloma cells through inhibiting smoothened-mediated Hedgehog signaling pathway[J]. Oncol Rep，2017， 37（2）：1261-1269.

[12] Du HY，Liu B. MiR-1271 as a tumor suppressor in breast cancer proliferation and progression via targeting SPIN1[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22 （9）：2697-2706.

[13] 張紅晨，顧錫冬，謝小紅. miRNA- 1271 人乳腺癌細(xì)胞增殖的影響[J]. 浙江醫(yī)學(xué)，2019，41（2）：116-120.

[14] Qu K，Lin T，Pang Q，et al. Extracellular miRNA-21 as a novel biomarker in glioma：Evidence from meta-analysis，clinical validation and experimental investigations[J]. Oncotarget，2016，7（23）： 33994-34010.

[15] 翁克貴，王穎，蔣勇. miRNA-21 靶向調(diào)控 Wnt/β-catenin 對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖與侵襲的影響[J]. 中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2019，27（6）：514-520.

[16] Zheng D，Dai Y，Wang S，et al.MicroRNA-299-3p promotes the sensibility of lung cancer to doxorubicin through directly targeting ABCE1[J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：10072-10081.

[17] 汪洋，汪群，張峰. miRNA-299-3p 對肺癌細(xì)胞系 A549 遷移、增殖、凋亡、多柔比星敏感性的影響[J]. 山東醫(yī)藥，2019，59（3）：9-13.

[18] Qin AY，Zhang XW，Liu L，et al. MiR-205 in cancer：an angel or a devil[J]. Eur J Cell Biol，2013，92：54-60.

[19] Adachi R，Horiuchi S，Sakurazawa Y，et al. ErbB2 down-regulates microRNA-205 in breast cancer[J]. Biochem Biophys Res Commun，2011，411：804-808.

[20] Orang AV，Safaralizadeh R，Hosseinpour Feizi MA. Insights into the diverse roles of miR-205 in human cancers[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（2）：577-583.

[21] Jing CZ，Bin W，Hui X，et al. The association between differentially expressed micro RNAs in breast cancer cell lines and the micro RNA205gene polymorphism in breast cancer tissue[J]. Oncology letters，2018，15（2）：2139-2146.

[22] Yajuan X，Yunfei L，Hua T，et al. Integrin α5 down-regulation by miR-205 suppresses triple negative breast cancer stemness and metastasis by inhibiting the Src/Vav2/Rac1 pathway[J]. Cancer Letters，2018，433（1）：199-209.

[23] Liu M，Zhu K，Qian X，et al. Identification of miRNA/mRNA-Negative Regulation Pairs in Nasopharyngeal Carcinoma[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research，2016， 22（6）：2215-2234.

[24] 苗玉，賀薈靜，李斐斐，等. miR-205對鼻咽癌細(xì)胞系增殖、遷移和侵襲的影響及其機(jī)制[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，54（3）：257-262.

[25] Lianpeng L，Shouqiang L. miR-205-5p inhibits cell migration and invasion in prostatic carcinoma by targeting ZEB1[J]. Oncology Letters， 2018，16（2）：1715-1721.

[26] Dingwen Q，Haige L，Honglin X. Ultrasound-targeted microbubble destruction？mediated miR-205 enhances cisplatin cytotoxicity in prostate cancer cells[J]. Molecular Medicine Reports，2018，18（3）：3242-3250.

[27] 鄭國沛，賈小婷，彭聰，等. miR-205通過靶向調(diào)控 TBX18 抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力[J]. 中國病理生理雜志，2015，31（7）：1219-1224.

[28] Ji T，Zhang X，Li W. microRNA-205 acts as a tumor suppressor and directly targets YAP1 in glioma[J]. Molecular Medicine Reports， 2017，16（2）：1431-1438.

[29] Hou SX，Ding BJ，Li HZ，et al. Identification of microRNA-205 as a potential prognostic indicator for human glioma[J]. Journal of Clinical Neuroscience，2013，20（7）：933-937.

[30] 陳枉枉，房建凱，孫莉，等. miR-205 過表達(dá)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 U- 87細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，25（5）：390-394.

[31] Qiang Y，Peng S，Haotian F，et al. Reduced expression level of miR-205 predicts poor prognosis in osteosarcoma[J]. Biomedical Research，2017，28（21）：9248-9252.

[32] Zhao X，Zhou S，Wang D，et al. MicroRNA-205 is downregulated in hepatocellular carcinoma and inhibits cell growth and metastasis via directly targeting vascular endothelial growth factor A[J]. Oncology Letters，2018，16（2）：2207-2214.

[33] 陳昌裕，余昌俊，張敏，等. 大腸癌組織miRNA205表達(dá)及臨床意義分析[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，49（7）：1016-1018.

[34] Li P，Xue WJ，F(xiàn)eng Y，et al. MicroRNA-205 functions as a tumor suppressor in colorectal cancer by targeting cAMP responsive element binding protein 1（CREB1）[J]. American Journal of Translational Research，2015，7（10）：2053-2059.

[35] Gulei D，Magdo L，Jurj A，et al. The silent healer：miR-205-5p up-regulation inhibits epithelial to mesenchymal transition in colon cancer cells by indirectly up-regulating E-cadherin expression[J]. Cell Death & Disease，2018，9（2）：2-16.

[36] 王玉霞，王芳，崔華勝，等. miR-205對胃癌細(xì)胞侵襲遷移的調(diào)控作用及其潛在機(jī)制[J]. 腫瘤防治研究，2018，45（5）：280-284.

[37] Hiroki N，Shogo H，F(xiàn)umihiko U，et al. MicroRNA-205-5p suppresses the invasiveness of oral squamous cell carcinoma by inhibiting TIMP2 expression[J]. International Journal of Oncology，2018，52（3）：841-850.

[38] 周曉宇. miR-205-5p在人皮膚鱗癌SCC12細(xì)胞中的表達(dá)、作用及其機(jī)制研究[D]. 大連醫(yī)科大學(xué)，2018.

[39] 陳虎艷，王上上，姜敏，等. MicroRNA-205抑制黑素瘤細(xì)胞遷移和侵襲的作用及其機(jī)制[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2017，38（5）：576-582.

[40] 豐世科，劉旺，王海霞，等. miR-205通過調(diào)控PKC蛋白影響黑色素瘤細(xì)胞的增殖和凋亡[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（16）：46-49.

[41] 王凱波，劉巖，金春林，等. miR-205對人黑素瘤A375細(xì)胞增殖、侵襲和HIF-1及VEGF蛋白表達(dá)的影響[J]. 解剖科學(xué)進(jìn)展，2017，（1）：59-62.

[42] 魏寧，王萍，王斐，等. 微小RNA-205在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016， 16（11）：2141-2144.

[43] Zeng Y，Zhu J，Shen D，et al. MicroRNA-205 targets SMAD4in non-small cell lung cancer and promotes lung cancer cellgrowth in vitro and in vivo[J]. Oncotarget，2017， 8（19）：30817-30829.

[44] Jiang M，Zhong T，Zhang W，et al. Reduced expression of miR 205-5p promotes apoptosis and inhibits proliferation and invasion in lungcancer A549 cells by upregulation of ZEB2 and downregulation of erbB3[J]. Mol Med Rep，2017，15（5）：3231-3238.

[45] 王俊鋼，李聰聰，毛廣顯，等. 長鏈非編碼MALAT-1調(diào)控miR-205的表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長和遷移[J]. 中國免疫學(xué)雜志， 2018，34（2）：227-232.

[46] 羅順蓉，姜嵐今，姜雅各，等. 微小RNA-205在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其啟動子甲基化情況[J]. 廣西醫(yī)學(xué)，2018，40（3）：241-244.

[47] 張靖，胡麗娟，楊栓雀，等. miR-205 對卵巢癌細(xì)胞 SKOV-3 侵襲遷移力的影響[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2016，19（1）：13-15.

[48] Wei J，Zhang L，Li J，et al. MicroRNA-205 promotes cell invasion by repressing TCF21 in human ovarian cancer[J].Journal of Ovarian Research，2017，10（1）：2-11.

[49] 王星文，何朦朦，朱逸夫，等. MiR-205抑制ASPP2表達(dá)對宮頸癌的轉(zhuǎn)移及化療敏感性的影響[J]. 中國科技論文，2017，12（24）：2777-2781.

[50] 王春桃，馮蓉，張艷秋，等. miR-423、miR-205和miR-1307單核苷酸多態(tài)性與子宮頸癌的相關(guān)性研究[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2017，18（4）：54-57.

[51] Karaayvaz M，Zhang C，Liang S，et al. Prognostic significance of miR-205 in endometrial cancer[J]. PLoS One，2012，7（4）：e35158.

[52] Jin C，Liang R. miR-205 promotes epithelial-mesenchymal transition by targeting AKT signaling in endometrial cancer cells[J]. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2015，41（10）：1653-1660.

[53] Zhang G，Hou X，Li Y，et al. MiR-205 inhibits cell apoptosis by targeting phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten in endometrial cancer ishikawa cells[J]. BMC Cancer，2014，14（1）：440.

[54] Wang F，Lu J，Peng XH，et al.Integrated analysis of microRNA regulatory network in nasopharyngeal carcinoma with deep sequencing[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，2016，35（1）：17.

[55] 魏貝. micro RNA-205 在鼻咽癌中的表達(dá)及意義[D]. 鄭州大學(xué)，2016.

[56] Kolenda T，Guglas K，Teresiak A，et al. Low let-7d and high miR-205 expression levels positively influence HNSCC patient outcome[J]. Journal of Biomedical Science，2019，26（12）：17.

[57] Zhenqiang F，Wei D，Xiangwei W，et al. Circulating miR-205：A promising biomarker for the detection and prognosis evaluation of bladder cancer[J]. Tumor Biology，2015， 37（6）：8075-8082.

[58] Tran MN，Choi W，Wszolek MF，et al. The p63 Protein Isoform Np63 inhibits epithelial-Mesenchymal transition in human bladder cancer cells：Role of miR-205[J]. Journal of Biological Chemistry，2013，288（5）：3275-3288.

[59] 蘇允偉，祝興旺，楊玉彬，等. miR-205調(diào)控YES1表達(dá)對人膀胱癌細(xì)胞增殖的影響[J]. 解剖科學(xué)進(jìn)展，2017， 23（1）：54-56.

（收稿日期：2019-04-09）