子癇前期患者血清STOX1、sFlt-1與病情及妊娠結(jié)局的關(guān)系

（天津市南開醫(yī)院 產(chǎn)科，天津 300100）

滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤子宮螺旋動脈過淺是子癇前期（Preeclampsia,PE）發(fā)病的關(guān)鍵原因[1-2]。STOX1是一種與絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲密切相關(guān)的母系印跡基因，可調(diào)節(jié)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲[3]。Fms樣酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1,Flt-1）是一種促進(jìn)新生血管形成的因子，可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1）是 Flt-1 的剪接形式，保留了配體結(jié)合區(qū)域，但不具有絡(luò)氨酸激酶活性，可抑制胎盤血管生成[4]。本研究旨在探討PE患者血清STOX1、sFlt-1與病情及妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2018年6月天津市南開醫(yī)院收治的PE患者92例。其中50例輕度PE患者作為輕度PE組、42例重度PE患者作為重度PE組，另選取同期在本院進(jìn)行產(chǎn)檢的健康妊娠女性50例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PE患者均參考第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]關(guān)于輕度PE和重度PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，對照組女性均無妊娠相關(guān)疾??；②研究對象均為自然受孕、單胎妊娠；③研究對象均在本院生產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤者；②合并有其他妊娠期疾病者；③患有肝炎、結(jié)核等傳染病者；④合并免疫功能障礙、凝血功能障礙者；⑤有嗜煙、嗜酒等不良習(xí)慣者。各組研究對象的年齡、孕周及孕次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究已獲得天津市南開醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象對本研究內(nèi)容均知情同意。

表1 各組研究對象一般資料比較（±s）

表1 各組研究對象一般資料比較（±s）

組別 n 年齡/歲 BMI/（kg/m2） 孕周 孕次對照組50 27.68±4.54 23.82±2.67 32.98±3.02 1.31±0.36輕度PE組50 29.64±5.04 25.05±3.68 32.54±2.97 1.43±0.35重度PE組42 28.37±4.98 25.37±3.41 32.45±2.92 1.48±0.47 F值 1.819 3.051 0.435 2.330 P值 0.166 0.036 0.648 0.101

1.2 方法

采用水銀血壓計(jì)測量所有研究對象的舒張壓和收縮壓，計(jì)算平均動脈壓，平均動脈壓=（收縮壓+2×舒張壓）/3，收集研究對象的24 h尿液，采用雙縮脲法測定24 h尿蛋白定量。抽取所有研究對象的空腹靜脈血 5 ml，在室溫下靜置 1 h，以 3 000 r/min 離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中的STOX1、sFlt-1水平，相關(guān)試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，檢測步驟均遵循相關(guān)試劑盒說明書進(jìn)行，并由高資歷的檢驗(yàn)醫(yī)生進(jìn)行操作。對所有研究對象進(jìn)行隨訪，記錄母親及新生兒健康情況，若產(chǎn)婦出現(xiàn)胎兒死亡、羊水污染≥Ⅲ度、胎兒宮內(nèi)窘迫、HELLP綜合征、胎盤早剝、子癇、心衰及肺水腫，則認(rèn)為存在不良妊娠結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用χ2分割法，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量及血清STOX1和sFlt-1水平比較

各組平均動脈壓、24 h尿蛋白定量及血清STOX1和sFlt-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度PE組和輕度PE組均高于對照組（P＜0.05），重度PE組高于輕度PE組（P＜0.05）。見表2。

2.2 各組妊娠結(jié)局比較

92例PE患者中有27例存在不良妊娠結(jié)局。各組胎兒死亡、羊水污染≥Ⅲ度、胎兒宮內(nèi)窘迫、HELLP綜合征、胎盤早剝、子癇、心衰及肺水腫發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度PE組均高于對照組和輕度PE組（P＜0.05）。見表3。

表2 各組平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量及血清 STOX1 和sFlt-1 水平比較（±s）

表2 各組平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量及血清 STOX1 和sFlt-1 水平比較（±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與輕度PE組比較，P ＜0.05。

組別 n 平均動脈壓/mmHg 24 h尿蛋白定量/g STOX1/（pg/ml） sFlt-1/（ng/L）對照組50 94.35±3.98 0.11±0.02 41.65±5.24 205.65±73.52輕度PE組50 106.38±6.37① 1.26±0.32① 57.63±6.25① 645.38±156.34①重度PE組42 114.87±8.64①② 4.86±1.23①② 65.89±7.58①② 842.15±195.48①②F值 117.414 568.526 175.685 228.703 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 各組妊娠結(jié)局比較 例（%）

2.3 PE 患者血清 STOX1、sFlt-1 水平與平均動脈壓、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性

經(jīng)Pearson分析顯示，輕度PE組、重度PE組的血清STOX1、sFlt-1水平與平均動脈壓、24 h尿蛋白定量均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

2.4 PE 患者不良妊娠結(jié)局的單因素分析

單因素分析顯示，不同平均動脈壓、24 h尿蛋白定量、STOX1及sFlt-1的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 PE患者血清STOX1、sFlt-1水平與平均動脈壓、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性分析

表5 PE 患者不良妊娠結(jié)局的單因素分析 例（%）

3 討論

PE是妊娠期高血壓疾病中的一種，是導(dǎo)致孕婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，鄒郁松等[6]對7 794例高危及危重孕產(chǎn)婦所患的危重疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示重度PE和/或子癇排在第1位，占比為59.25%，由此可見PE已成為威脅孕產(chǎn)婦生命健康的重要疾病。目前PE的具體發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，兩階段學(xué)說是學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)可的理論，該理論認(rèn)為PE的發(fā)病可分為兩個階段，第一階段為滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤能力下降，導(dǎo)致螺旋動脈重鑄障礙，使得胎盤出現(xiàn)缺血、缺氧現(xiàn)象，進(jìn)而釋放大量的胎盤因子；第二階段為胎盤因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，激活炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而引發(fā)一系列的病變[7-8]。從兩階段學(xué)說可以看出，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤子宮螺旋動脈過淺是PE的重要病理基礎(chǔ)。

PE與遺傳因素密切相關(guān)，10q22是與PE密切相關(guān)的易感位點(diǎn)，STOX1是位于人類染色體10q22區(qū)的母系印跡基因，具有調(diào)節(jié)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的功能[9]。本研究結(jié)果顯示，STOX1在PE患者血清中水平較高，且與患者的平均動脈壓、24 h尿蛋白定量及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。STOX1可上調(diào)毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中的ɑ-T-連環(huán)蛋白的表達(dá)，降低絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，此外STOX1還可激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號通路，導(dǎo)致絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞再次進(jìn)入核內(nèi)周期，使得細(xì)胞只進(jìn)行DNA復(fù)制，而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，進(jìn)一步導(dǎo)致絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲性降低[10-11]。趙鴿等[12]研究顯示，STOX1在PE患者胎盤中呈高表達(dá)。DORIDOT等[13]研究證實(shí)，過表達(dá)的STOX1可導(dǎo)致PE小鼠血管內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、胎盤生長因子均是常見的促血管生成因子，可增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤能力和遷移能力，參與了子宮螺旋動脈重鑄[14-15]。

sFlt-1是一種抑制血管生成因子，在妊娠過程中，sFlt-1由滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制胎盤血管生成[16]。本研究結(jié)果顯示，sFlt-1在PE患者血清中水平較高，且與患者的平均動脈壓、24 h尿蛋白定量、病情嚴(yán)重程度有關(guān)。sFlt-1是VEGF、胎盤生長因子的天然拮抗劑，其與VEGF、胎盤生長因子具有高親和力，可與胎盤生長因子、VEGF結(jié)合，但由于sFlt-1不具有絡(luò)氨酸激酶活性，因此在結(jié)合后會導(dǎo)致胎盤生長因子、VEGF的生物學(xué)功能受到明顯的抑制，進(jìn)而抑制血管生成、降低滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤能力和遷移能力[17-18]。ZEISLER等[19]研究顯示，sFlt-1/胎盤生長因子比值可用于PE的預(yù)測。而郭雪晶等[20]研究發(fā)現(xiàn)，sFlt-1與螺旋動脈重鑄障礙密切相關(guān)。

由此可見，STOX1、sFlt-1在PE的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用，而STOX1、sFlt-1可能是通過參與PE的疾病進(jìn)展來影響平均動脈壓和24 h尿蛋白定量的水平。此外，本研究還顯示，STOX1、sFlt-1與PE患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)，這可能是由于高水平的STOX1、sFlt-1可嚴(yán)重影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，導(dǎo)致螺旋動脈重鑄障礙，加重PE患者的病情，進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

綜上所述，PE患者血清STOX1、sFlt-1水平較高，其水平與患者的病情和不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，臨床可通過檢測PE患者血清中的STOX1、sFlt-1的水平來輔助評估患者的病情，預(yù)測患者的妊娠結(jié)局。