鈣劑聯(lián)合活性維生素D對使用不同劑量糖皮質(zhì)激素腎臟病患者骨密度的影響

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎科，重慶 400038）

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP）是指在使用糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid,GC）過程中引起的骨量丟失，以骨量降低、骨強(qiáng)度下降為特征的一種疾病[1-2]，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因[2-3]。美國風(fēng)濕病學(xué)會在2017年的新版GIOP防治指南[4]中指出，所有接受潑尼松治療劑量≥2.5 mg/d且療程≥3個(gè)月的成人患者，均應(yīng)預(yù)防骨質(zhì)疏松治療，并提出鈣劑和維生素D作為GIOP的基本用藥。本研究旨在分析不同劑量激素下鈣劑聯(lián)合活性維生素D對防治GIOP的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月—2017年6月在中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎科就診的78例腎小球疾病患者作為研究對象。按激素使用劑量分為低劑量激素組（A組）和足量激素組（B組），每組根據(jù)不同的補(bǔ)鈣方案進(jìn)一步分為兩組（A組分為A1組和A2組，B組分為B1組和B2組）。其中，男性22例，女性56例；平均年齡（39.35±10.99）歲；臨床診斷原發(fā)性腎病綜合征7例，經(jīng)腎活檢病理診斷膜性腎病6例，狼瘡性腎炎22例，紫癜性腎炎8例，新月體腎炎1例，系膜增生性腎炎6例，局灶節(jié)段腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）3 例，免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A,IgA）-FSGS 15 例，IgA腎病10例。所有患者在GC治療基礎(chǔ)上，17例加用他克莫司，3例加用環(huán)孢素，7例加用嗎替麥考酚酯，1例加用硫唑嘌呤，3例加用來氟米特，15例加用雷公藤治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾??；③腎活檢病理表現(xiàn)為活動性腎病，如炎癥細(xì)胞浸潤、免疫復(fù)合物沉積、細(xì)胞增殖及新月體形成或臨床診斷腎病綜合征等需要激素治療，醋酸潑尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）；④否認(rèn)既往骨折史或骨折家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個(gè)月內(nèi)使用鈣劑、雌激素、雙膦酸鹽及降鈣素等對骨代謝有影響的藥物；②影響骨代謝的內(nèi)分泌疾?。谞钆韵偌膊?、性腺疾病、腎上腺疾病及甲狀腺疾病等）；③多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾?。虎芨鞣N活動性感染，包括活動性肝炎（乙型病毒性肝炎/丙型病毒性肝炎）、人類免疫缺陷病毒感染等；⑤妊娠；⑥患有嚴(yán)重心臟、肝臟、肺部及造血系統(tǒng)疾病和其他臟器嚴(yán)重疾病。所有患者治療前知情并簽署同意書。

1.2 方法

根據(jù)病變輕重程度，A組患者予半劑量GC[潑尼松0.5 mg/（kg·d）]起始口服。其中，A1組患者予醋酸鈣膠囊（600 mg，含鈣 152 mg）1粒，1次 /d；A2組患者予醋酸鈣膠囊1粒，骨化三醇膠丸1粒（0.25μg），各1次/d（相當(dāng)于每日補(bǔ)充鈣152 mg，骨化三醇0.25μg）。B組患者予足量GC[潑尼松1 mg/（kg·d）]起始口服。其中，B1組患者補(bǔ)充鈣劑與骨化三醇方案同A2組；B2組患者予醋酸鈣膠囊1粒，骨化三醇膠丸1粒，各2次/d（相當(dāng)于每日補(bǔ)充鈣304 mg，骨化三醇0.5μg）。所有患者予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體1拮抗劑單倍劑量起始，逐漸增大至可耐受劑量；血壓＞135/85 mmHg時(shí)予以鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑等降壓治療。

1.3 觀察指標(biāo)

骨密度使用北京豪洛捷醫(yī)療科技有限公司HOLOGIC骨密度儀，采用雙能X射線吸收檢測法測量腰椎L1～L4的骨密度。參照世界衛(wèi)生組織推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，T值≥-1.0 SD為骨密度正常；T值＞-2.5～＜1.0 SD為骨量減少；T值≤-2.5 SD為骨質(zhì)疏松，同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。T值=（實(shí)測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差，SD代表標(biāo)準(zhǔn)差。疼痛評分采用視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS）[6]評價(jià)患者腰背部疼痛程度，分值區(qū)間為1～10，評分越高提示疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4 療效評價(jià)

安全性評價(jià)：①治療過程中考慮與藥物相關(guān)的不適癥狀；②血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功及血脂；③生命體征變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

A1組與A2組、B1組與B2組患者的年齡、性別及絕經(jīng)狀態(tài)等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。

2.2 骨量流失情況

A1組與A2組患者治療第6和12個(gè)月后骨密度正常例數(shù)、骨量減少例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A2組患者治療第6和12個(gè)月后骨密度正常例數(shù)多于A1組，而骨量減少例數(shù)少于A1組患者（P＜0.05）。A1組與A2組患者治療第6和12個(gè)月后骨質(zhì)疏松例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B1組與B2組患者治療第12個(gè)月后骨量減少例數(shù)、骨質(zhì)疏松例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B2組患者無病例發(fā)展為骨質(zhì)疏松（P＜0.05）。見表3、4。

表1 A1組與 A2組患者一般資料比較（n =16）

表2 B1組與 B2組患者一般資料比較

表3 A組患者骨量變化 [n =16，例（%）]

表4 B組患者骨量變化 例（%）

2.3 腰椎 L1～L4 骨密度變化

A1組與A2組患者治療第6個(gè)月時(shí)骨密度T值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A1組患者治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值低于第6個(gè)月（P＜0.05），A2組患者治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值與6 月相似（P＞0.05）。見表5。

B1組與B2組患者治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療第6個(gè)月時(shí)骨密度T值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B1組患者治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值較第6個(gè)月下降（P＜0.05），而B2組治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值較第6個(gè)月上升（P＜0.05）。B1組與B2組治療第6個(gè)月時(shí)骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B2組患者治療第12個(gè)月時(shí)骨密度T值高于B1組（P＜0.05）。見表6。

表5 A組患者腰椎骨密度 T 值變化（n =16，±s）

表5 A組患者腰椎骨密度 T 值變化（n =16，±s）

骨密度T值第6個(gè)月 第12個(gè)月 t值 P值A(chǔ)1組-0.94±1.04 -1.89±0.46 3.827 0.002 A2組0.34±0.57 0.43±0.44 1.357 0.195 t值 -1.994 -9.171 - -P值 0.055 0.000 - -組別

表6 B組患者腰椎骨密度 T 值變化（±s）

表6 B組患者腰椎骨密度 T 值變化（±s）

骨密度T值第6個(gè)月 第12個(gè)月 t值 P值B1組25 -1.69±0.35 -2.22±0.50 5.710 0.000 B2組21 -1.85±0.33 -1.66±0.30 -8.011 0.000 t值 1.581 -4.451 - -P值 0.121 0.000 - -組別 n

2.4 腰背部 VAS 比較

A1組與A2組患者治療第12個(gè)月時(shí)VAS比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而治療第6個(gè)月時(shí)VAS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A1組患者治療第12個(gè)月時(shí)VAS高于治療第6個(gè)月（P＜0.05），而A2組患者治療第12個(gè)月時(shí)VAS與第6個(gè)月相近（P＞0.05）。A2組患者治療第 6和12個(gè)月時(shí) VAS較 A1組低（P＜0.05）。B1組與 B2組患者治療第12個(gè)月時(shí)VAS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而治療第6個(gè)月時(shí)VAS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B1組患者治療第12個(gè)月時(shí)VAS較治療第6個(gè)月升高（P＜0.05），而B2組治療第12個(gè)月時(shí)VAS較治療第6個(gè)月時(shí)降低（P＜0.05）。B2組患者治療第6個(gè)月時(shí)VAS較B1組升高，而治療第12個(gè)月時(shí)VAS較B1組降低（P＜0.05）。見表7、8。

表7 A組治療前后 VAS 變化（n =16，分，±s）

表7 A組治療前后 VAS 變化（n =16，分，±s）

組別 第6個(gè)月 第12個(gè)月 t值 P值A(chǔ)1組1.25±0.45 2.44±0.51 -7.251 0.000 A2組1.12±0.34 1.06±0.25 0.565 0.580 t值 0.889 9.648 - -P值 0.381 0.000 - -

表8 B組治療前后 VAS 變化（分，±s）

表8 B組治療前后 VAS 變化（分，±s）

組別 n 第6個(gè)月 第12個(gè)月 t值 P值B1組25 2.32±0.56 3.04±0.73 -4.548 0.000 B2組21 2.57±0.60 1.95±0.50 5.701 0.000 t值 -1.475 5.759 - -P值 0.147 0.000 - -

2.5 安全性評價(jià)

1例患者在治療過程中出現(xiàn)股骨頭壞死，停用潑尼松，單用免疫抑制劑治療。所有患者無血常規(guī)、肝腎功能及血脂異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，未出現(xiàn)其余不適臨床癥狀。

3 討論

GIOP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。GC抑制成骨細(xì)胞的生長、分化、成熟及促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡。此外，破骨細(xì)胞也是激素作用靶點(diǎn)，激素可延長破骨細(xì)胞的壽命。GC可通過對細(xì)胞外基質(zhì)的影響間接引起骨損傷。GC通過抑制骨鈣素和1型膠原轉(zhuǎn)錄而抑制骨礦化，這兩種物質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)的重要部分[2,7]。

在臨床，補(bǔ)充鈣劑和維生素D對GIOP的防治至關(guān)重要[7]。因不同劑量激素對骨密度的影響不同，最佳的補(bǔ)鈣方案并不統(tǒng)一。CHEN等[8]研究顯示，骨化三醇聯(lián)合鈣劑比單用鈣劑能改善腎病綜合征患者腰椎骨密度 [兩組骨密度（0.82±0.19）g/cm2VS（0.62±0.23）g/cm2]。新近研究發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患兒在使用大劑量GC[60 mg/（m2·d）]期間接受使用維生素D及鈣劑治療，骨密度在干預(yù)組下降較對照組減少[9]。回顧性研究表明，每日0.5μg阿法骨化醇可以防止腎病綜合征激素治療過程中骨密度下降，降低骨轉(zhuǎn)換和激素誘發(fā)的骨痛[10]。本研究分別觀察鈣劑聯(lián)合骨化三醇在應(yīng)用不同劑量GC情況下對骨密度的影響，結(jié)果顯示對于使用半量激素患者，鈣劑聯(lián)合骨化三醇可有效防治骨質(zhì)流失，使骨密度維持在正常范圍；對于使用足量激素患者，單倍劑量鈣劑聯(lián)合骨化三醇的方案使骨密度進(jìn)一步降低，雙倍劑量鈣劑聯(lián)合骨化三醇的方案使骨密度較前改善，但仍處于骨量減少的范圍。本研究中，觀察對象以在重慶生活人群為主，雙倍劑量的鈣劑和維生素D仍不能防治足量激素治療過程中的骨量丟失，考慮到可能與該地區(qū)接受日照時(shí)間少有關(guān)，除此之外，運(yùn)動、飲食及吸煙等多個(gè)因素影響骨密度，因而至今尚無統(tǒng)一的方案用以防治GIOP。

本研究存在一些局限和不足：①主要觀察指標(biāo)是骨密度，可能不足以全面評估骨折風(fēng)險(xiǎn)，在以后的臨床工作中建議使用骨折風(fēng)險(xiǎn)因子評估工具更加精確地評估患者10年骨折風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化首次治療方案；②很難實(shí)現(xiàn)對腎小球疾病的不同亞型進(jìn)行分層分析；③使用激素的同時(shí)，部分患者接受其他免疫抑制劑的治療，無法評估不同藥物對骨密度的影響；④樣本量相對較小，影響結(jié)果的可信度；⑤目前的研究包括男性、絕經(jīng)前及絕經(jīng)后婦女。

綜上所述，對于接受中小劑量GC治療的腎臟病患者，每日補(bǔ)充活性維生素D 0.25μg和醋酸鈣膠囊600 mg可有效防治骨質(zhì)丟失；而激素使用劑量較大患者，每日活性維生素D 0.5μg和醋酸鈣膠囊1 200 mg的治療仍顯不足。或許可聯(lián)合雙膦酸鹽等其他藥物有效防治骨質(zhì)丟失，有待更長時(shí)間、大樣本及前瞻性研究進(jìn)一步探討。