肝硬化患者并發(fā)腎損害危險(xiǎn)因素的回顧性分析

周一萌，王巖，路麗芳，馮國(guó)和

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科，遼寧 沈陽(yáng) 110022；2.許昌市中心醫(yī)院 感染科，河南 許昌 461000）

腎臟損害是肝硬化（liver cirrhosis,LC）患者常見的并發(fā)癥且嚴(yán)重影響預(yù)后。嚴(yán)重感染、大量腹水、內(nèi)臟血管擴(kuò)張及有效循環(huán)容量不足等均能引起腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）下降，出現(xiàn)不同程度的腎障礙，部分患者及早發(fā)現(xiàn)、及早用藥可使病情得到逆轉(zhuǎn)，否則進(jìn)一步進(jìn)展至肝腎綜合征、急性腎功能衰竭，病死率會(huì)顯著提高[1-2]。本研究對(duì)429例LC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討發(fā)生腎臟損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)及改善LC患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年7月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科收治的各類原因所致LC患者429例。其中，男性299例，女性130例；年齡22～90歲，平均（52±12）歲?；颊咴\斷符合2015年中國(guó)最新版慢性乙型肝炎防治指南、丙型肝炎防治指南，2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）指南建議，酒精性肝硬化符合2010年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的酒精性肝病診療指南[3-6]。排除合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、納入前1周曾應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、妊娠或哺乳期、急性重癥感染、復(fù)雜尿路感染、存在原發(fā)腎臟疾病及3周內(nèi)曾發(fā)生急性心腦血管事件的患者。采集患者血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間及血清總膽紅素，腹水及肝性腦病資料，根據(jù)患者在院病歷及影像學(xué)資料進(jìn)行判定，根據(jù)Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為CTPA級(jí)、CTP B級(jí)及 CTPC級(jí)，分別有158、162例和109 例[7]。

1.2 方法

按照設(shè)定的調(diào)查表收集數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)資料（性別、年齡及住院日期）、既往疾病史（高血壓、糖尿病、腎結(jié)石及腎囊腫等已知GFR下降的相關(guān)危險(xiǎn)因素），入院后完善患者的肝功能、凝血酶原時(shí)間、血清肌酐（serum creatinine,Scr）、胱抑素 C（cystatin C,Cys C）及影像學(xué)資料等。本研究將估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）定義為腎損害，eGFR 數(shù)值根據(jù)慢性腎病流行病學(xué)合作組2012年推出的CKD-EPI Scr/Cysc方程計(jì)算[8-9]。

eGFR=135×min（Scr/κ，1）α×max（Scr/κ，1）-0.601×min（Cys C/0.8，1）-0.375×max（Cys C/0.8，1）-0.711×0.995Age[女性×0.969][黑人×1.08]。其中女性κ值為0.7，男性為0.9，女性α值為-0.248，男性為-0.207，min是Scr/κ最小值或1，max是Scr/κ最大值或1。

1.3 臨床指標(biāo)

血清白蛋白、總膽紅素、Cys C及Scr檢測(cè)采用美國(guó)Beckman公司的Coulter 5400全自動(dòng)生化免疫分析儀；凝血酶原時(shí)間檢測(cè)采用西班牙沃芬公司的ACL-TOP-700全自動(dòng)血凝分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25，P75）表示，比較用方差分析或H檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較

各組患者年齡和性別構(gòu)成比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組患者病因比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組患者腎功能比較

各組患者Scr、Cys C及eGFR比較，采用方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CTP C級(jí)患者 Scr、Cys C高于其余兩組，CTP A級(jí)患者eGFR高于其余兩組。LC患者隨肝臟儲(chǔ)備功能惡化，腎功能也逐漸下降。見表2。

表1 各組患者一般資料比較

表2 各組患者腎功能比較（±s）

表2 各組患者腎功能比較（±s）

CTP A級(jí) 158 0.73±0.16 1.04±0.25 90.68±18.75 CTP B級(jí) 162 0.76±0.37 1.18±0.47 85.62±23.50 CTP C級(jí) 109 0.89±0.64 1.36±0.83 83.19±32.13 F值 5.682 11.848 3.357images/BZ_82_236_1122_1198_1251.pngimages/BZ_82_236_1506_1198_1577.png

2.3 各組患者合并腎損害比較

429例LC患者中有50例（11.65%）合并腎損害。其中 CTP A級(jí) 8例（5.06%），CTP B級(jí) 21例（12.96%），CTP C級(jí)21例（19.27%），經(jīng)χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2趨勢(shì)=12.977，P=0.001），即腎損害發(fā)生率隨CTP分級(jí)升高有增加的趨勢(shì)。

計(jì)算不同CTP評(píng)分患者的eGFR，CTP A級(jí)患者為57.94（46.8，59.2）ml/（min·1.73 m2），CTP B級(jí)患者為 43.62（33.4，54.7）ml/（min·1.73 m2），CTP C級(jí)患者為 28.12（22.9，44.4）ml/（min·1.73 m2），各組患者eGFR比較，采用H檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=15.077，P=0.001），CTP A級(jí)高于其余兩組（P＜0.05）。

2.4 不同病因?qū)е碌幕颊吣I損害發(fā)生率比較

不同病因?qū)е碌幕颊吣I損害發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），丙型肝炎病毒腎損害發(fā)生率高于酒精性肝硬化、PBC和乙型肝炎病毒。見表3。

2.5 患者發(fā)生腎損害的 Logistic 回歸分析

分別對(duì)年齡、性別、CTP分級(jí)、糖尿病、高血壓、腎臟占位（腎囊腫、腎結(jié)石等）及乙肝/丙肝患者是否經(jīng)病因治療進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、CTP分級(jí)及高血壓是腎損害發(fā)生的影響因素（P＜0.05）（見表4）。進(jìn)一步的多因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CTP分級(jí)、年齡是腎損害發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（見表5）。

表3 不同病因?qū)е碌幕颊吣I損害發(fā)生率比較 例（%）

表4 患者發(fā)生腎損害的單因素Logistic回歸分析參數(shù)

表5 患者發(fā)生腎損害的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

CTP分級(jí)作為肝臟儲(chǔ)備功能的量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，自提出后一直受到臨床醫(yī)生的認(rèn)同并被廣泛應(yīng)用。崔春吉等[10]研究顯示LC患者食管靜脈曲張的發(fā)生率與性別相關(guān)，食管胃底靜脈曲張的程度可以部分反映LC的病情。本研究對(duì)LC患者病因比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明不同原因所致的LC造成肝臟損害的程度有差別。

作為衡量腎臟功能的指標(biāo)，有人認(rèn)為Scr在LC患者可能得到略高估于實(shí)際的結(jié)果，但仍可作為傳統(tǒng)優(yōu)化指標(biāo)[11-12]。而Cys C是反映早期GFR變化的可靠?jī)?nèi)源性標(biāo)志物[13]。MINDIKOGLU等[14]建議評(píng)估LC患者腎功能時(shí)，測(cè)量血清Cys C作為Scr的補(bǔ)充。另有多項(xiàng)研究證明以Scr和Cys C為基礎(chǔ)的CKD-EPIScr/Cysc方程是目前評(píng)估LC患者eGFR最簡(jiǎn)便可行且準(zhǔn)確度高的方法[15-17]。本研究對(duì)不同CTP分級(jí)的LC患者上述指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明隨肝臟儲(chǔ)備功能惡化，腎臟功能也逐漸下降。

LC合并腎損傷機(jī)制尚未完全明確，可能與腎內(nèi)血流重新分布、腎臟灌注不足、腎小球或腎小管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體受損等多種因素相關(guān)[18]。本研究結(jié)果表明，不同病因的LC發(fā)生腎損害的情況有差異，乙型肝炎LC腎損害發(fā)生率為7.32%，丙型肝炎LC腎損害發(fā)生率為20.24%。既往同樣有研究表明丙型肝炎病毒比乙型肝炎病毒感染引起的腎損害發(fā)病率更高[19]。CAI等[20]開展的一項(xiàng)大型橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，伴轉(zhuǎn)移酶升高的乙型肝炎病毒感染者eGFR約為無(wú)乙型肝炎病毒感染者的4.07倍。

已有多項(xiàng)研究提示年齡、性別、高血壓、糖尿病、腎囊腫及腎結(jié)石等均為慢性腎臟病的相關(guān)危險(xiǎn)因素[21-22]。本研究同時(shí)關(guān)注了LC患者合并腎損害的影響因素，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、CTP分級(jí)及高血壓是腎損害發(fā)生的的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示，CTP分級(jí)程度、年齡是腎損害的獨(dú)立影響因素。既往有研究表明，應(yīng)用替比夫定抗病毒治療，能夠提高血清e(cuò)GFR，而應(yīng)用阿德福韋酯治療則需早期警惕血清e(cuò)GFR的下降[23]。本研究結(jié)果乙肝/丙肝LC是否經(jīng)病因治療與腎損害不相關(guān)，但存在患者納入的局限性，納入的乙肝LC患者多未行抗病毒治療，而納入的丙肝LC患者，先前治療大多使用干擾素，而CTP分級(jí)較高的患者通常有干擾素治療的禁忌證。

綜上所述，對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能差的LC患者，尤其是老年人，需特別注意監(jiān)測(cè)腎功能，注意避免誘發(fā)腎臟損傷加重的因素，尤其是頑固性腹水、上消化道出血、繼發(fā)感染及電解質(zhì)紊亂，需要早期干預(yù)、及時(shí)糾正，避免疾病進(jìn)展至急性腎損傷，甚至肝腎綜合征，以最大限度地降低病死率，延長(zhǎng)患者的生存期，減少醫(yī)療負(fù)擔(dān)。