經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)治療功能性垂體腺瘤的復發(fā)危險因素分析*

張明，宋錦寧，吳媛，黃廷欽，趙君杰，馬旭東，高李貴

（1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，陜西 西安 710004；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，陜西 西安 710061；3.西安交通大學第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，陜西 西安 710004）

垂體腺瘤占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%[1]，經(jīng)蝶竇入路切除垂體腺瘤是選擇手術(shù)治療患者的第一選擇，但鞍上或鞍旁侵犯垂體腺瘤不能全部切除，5年期有12%～58%腫瘤殘余患者出現(xiàn)復發(fā)，即使肉眼下全部切除，仍有10%～20%的患者在數(shù)年后出現(xiàn)復發(fā)[2-3]。分泌激素的垂體腺瘤統(tǒng)稱為功能性垂體腺瘤（functional pituitary adenomas,FPAs），手術(shù)是 FPAs根治的首選方式。本文對經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除FPAs的患者進行隨訪，分析導致FPAs復發(fā)的危險因素，為提高臨床治愈率，降低復發(fā)率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年10月—2017年10月西安交通大學第一附屬醫(yī)院及西安交通大學第二附屬醫(yī)院共112例經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除FPAs患者的臨床資料，按患者隨訪結(jié)局分為復發(fā)組18例和未復發(fā)組94例。包括催乳素瘤（Prolactinoma,PRL）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）腺瘤、生長激素（growth hormone,GH）腺瘤及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）腺瘤等類型。其中，男性48例，女性64例；年齡16～77歲，平均（39.6±15.7）歲。所有患者術(shù)前進行完整生物化學檢查，包括垂體激素全套檢測（GH、三碘甲狀腺原氨酸、四碘甲狀腺原氨酸、TSH、催乳素、ACTH及晨起皮質(zhì)醇水平等）。垂體大腺瘤患者在MRI檢查發(fā)現(xiàn)有視交叉壓迫時還應(yīng)行視力及視野檢查?；颊呋€資料包括手術(shù)前后臨床癥狀及體征、手術(shù)前后實驗室及影像學檢查、術(shù)中所見、手術(shù)效果、并發(fā)癥、臨床結(jié)果和術(shù)后處理?；颊咝g(shù)后3 d內(nèi)或最遲出院前行鞍區(qū)MRI檢查，作為術(shù)后隨訪的基線資料。為盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤是否復發(fā)，對術(shù)后無癥狀患者應(yīng)進行連續(xù)性MRI監(jiān)測，即至少每年或每一年半復查鞍區(qū)MRI。若患者出現(xiàn)與腫瘤生長相關(guān)的癥狀或隨訪中患者激素水平發(fā)生改變，需立即行鞍區(qū)MRI檢查。

1.2 方法

經(jīng)鼻蝶顯微鏡下FPAs切除術(shù)均經(jīng)鼻中隔蝶竇入路，術(shù)中常規(guī)使用手術(shù)顯微鏡，根據(jù)情況可輔助使用神經(jīng)導航。術(shù)前根據(jù)蝶竇CT三維重建觀察蝶竇氣化類型、分隔情況及蝶竇與鞍底的關(guān)系。分離鼻黏膜時，保持黏膜完整，保持鼻中隔軟骨部完整推向一側(cè)，以防止中隔軟骨的壞死而出現(xiàn)鼻中隔穿孔。術(shù)中始終保持在中線位置上操作，避免損傷頸內(nèi)動脈，減少腫瘤殘留機會。利用高速磨鉆磨除鞍底時，避免損傷雙側(cè)海綿竇及頸內(nèi)動脈。鞍底打開后，盡量避免用雙極電凝灼燒硬膜，切開鞍底硬膜時可對其行病理檢查，以明確腫瘤是否為侵襲性生長。術(shù)中保護垂體柄，避免損傷海綿竇、鞍上重要組織及神經(jīng)、血管。對于性狀與正常垂體相似不易判斷者，不必強行切除，以免導致術(shù)后垂體功能低下。術(shù)中鏡下全部切除標志：鞍內(nèi)腫瘤清除、鞍隔下降、鞍底硬膜及鞍隔無腫瘤浸潤。對于向鞍上擴展的腫瘤，鞍內(nèi)腫瘤切除后，可采用輔助呼吸末正壓通氣或者壓迫雙側(cè)頸靜脈的方式增加顱內(nèi)壓，使鞍上部分塌陷入鞍內(nèi)，達到全部切除。腫瘤切除后需在瘤腔放置止血材料止血，但不宜過度填塞，腫瘤切除后，若未打開蛛網(wǎng)膜，顱底重建使用患者自身骨組織；若有蛛網(wǎng)膜打開，且有腦脊液流出，則顱底重建需使用患者自體脂肪及筋膜修復鞍底。術(shù)后腫瘤組織均經(jīng)組織病理學切片確定診斷。輔助治療包括藥物及立體定向放射治療（伽馬刀），如患者術(shù)后確定有腫瘤殘余或為侵襲性FPAs，術(shù)后即給予相應(yīng)輔助治療。應(yīng)用醫(yī)院門診病歷系統(tǒng)聯(lián)合電話回訪收集患者術(shù)后復診情況。

1.3 影像學診斷及復發(fā)診斷

所有患者術(shù)前經(jīng)鞍區(qū)MRI平掃及強化掃描確定，鞍區(qū)MRI動態(tài)延遲增強掃描確定垂體微腺瘤。垂體微腺瘤在影像學上定義為最大瘤體直徑≤10 mm，垂體大腺瘤定義為最大瘤體直徑＞10～40 mm，＞40 mm定義為垂體大腺瘤。所有患者術(shù)前進行蝶竇CT平掃及三維重建或蝶鞍矢狀位平片。垂體腺瘤侵入海綿竇是指腫瘤超過頸內(nèi)動脈外側(cè)連線及腫瘤越過頸內(nèi)動脈海綿竇段，與Knosp Ⅲ級一致[4]。術(shù)后復發(fā)定義：根據(jù)術(shù)后第1次MRI影像學進行比較判斷，完全切除垂體腺瘤的患者中發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或者術(shù)后連續(xù)性MRI掃描檢查與術(shù)后首次MRI掃描檢查相比，發(fā)現(xiàn)未完全切除腫瘤重新生長的證據(jù)，或激素水平正常后再次出現(xiàn)激素分泌升高。MRI影像學檢查結(jié)果由神經(jīng)放射學醫(yī)師及神經(jīng)外科醫(yī)師共同判定。

1.4 隨訪

所有患者術(shù)后1個月時來院檢測垂體激素水平，并在術(shù)后6個月內(nèi)，每3個月復診1次；之后2年內(nèi)每半年復診1次，或術(shù)后若有任何不適隨時來院隨診。復診項目包括普通體檢、所有垂體激素項目檢測及鞍區(qū)MRI檢查。本組納入病例為完成術(shù)后隨訪的FPAs患者，隨訪時間為術(shù)后6～62個月，中位隨訪時間為術(shù)后28.6個月。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗；影響因素的分析用多因素Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

FPAs患者臨床癥狀最為常見的是溢乳及閉經(jīng)43例（38.4%），頭痛或頭暈25例（22.3%），視力及視野障礙32例（28.6%），其他臨床表現(xiàn)還包括性功能障礙16例（14.3%），肢端肥大癥14例（12.5%），瘤卒中3例（2.7%），Cushing病4例（3.6%）等。術(shù)后病理檢查顯示，F(xiàn)PAs最多的病理學類型是PRL74例（66.1%），其次為GH腺瘤19例（17.0%），其他還包括ACTH腺瘤8例（7.1%），PRL-GH混合腺瘤5例（4.4%），TSH腺瘤3例（2.7%），促性腺素瘤3例（2.7%）。Knosp分級0～Ⅱ級患者96例（85.7%），Knosp分級Ⅲ、Ⅳ級患者16例（14.3%）。78例（69.6%）為首次手術(shù)治療，34例（30.4%）為2次手術(shù)。腫瘤直徑中位數(shù)范圍4～41 mm，平均13.3 mm。其中，96例（85.7%）垂體腺瘤為大腺瘤（＞10 mm），9例（8.0%）垂體腺瘤為微腺瘤（≤10 mm）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥及處理

術(shù)后有7例（6.3%）發(fā)生腦脊液鼻漏，其中5例患者經(jīng)臥床休息等積極保守治療后約2周治愈，2例患者經(jīng)鼻蝶再次手術(shù)修補顱底后治愈。術(shù)后并發(fā)尿崩癥患者16例（14.3%），其中7例經(jīng)口服氫氯噻嗪片后治愈，9例經(jīng)口服醋酸去氨加壓素片（彌凝）后治愈，無患者發(fā)生永久性尿崩癥。術(shù)后有4例患者出現(xiàn)垂體功能減退（3.6%），以激素替代治療≥3個月，無永久性垂體功能減退。本組病例中，15例（13.4%）患者術(shù)后腫瘤有殘余，其中6例腫瘤殘余位于海綿竇內(nèi)，9例殘余位于海綿竇外。術(shù)后有1例（0.9%）患者被臨床確診為腦膜炎，經(jīng)積極抗感染、腰大池持續(xù)引流腦脊液及鞘內(nèi)注射1個月后治愈。另外有1例（0.9%）患者因拔除鼻腔填塞紗條后再次出血，經(jīng)再次進行鼻腔填塞后治愈。本組病例中無患者發(fā)生頸內(nèi)動脈損傷及深靜脈血栓或肺栓塞。在圍手術(shù)期及后期隨訪期間，無患者因手術(shù)并發(fā)癥死亡。

2.3 影響 FPAs 術(shù)后復發(fā)的危險因素

本組共18例（16.1%）FPAs患者術(shù)后復發(fā)，其中13例為影像學檢查證實復發(fā)，5例為內(nèi)分泌檢查證實復發(fā)。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后性別、年齡、腫瘤病理分型及是否首次手術(shù)比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而Knosp分級、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67表達情況及輔助治療比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者腫瘤直徑比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；復發(fā)組患者術(shù)后PRL腺瘤所占比例高于未復發(fā)組（P＜0.05）。見表1。

2.4 影響FPAs患者術(shù)后復發(fā)的多因素Cox回歸模型

以腫瘤復發(fā)時間和結(jié)局狀態(tài)為分析變量，以Knosp分級、腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67及輔助治療為自變量，進行多因素Cox回歸分析，變量篩選采用逐步法，α進入=0.05，α剔除=0.10，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留及Ki-67等是影響FPAs患者術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2、3。

2.5 建立判斷 FPAs患者復發(fā)風險的函數(shù)模型

根據(jù)多因素Cox回歸模型分析結(jié)果，擬合判斷FPAs患者術(shù)后復發(fā)的函數(shù)，即h（t，X）=h0（t）exp（1.138X3+1.178X4+1.888X5），函數(shù)中X3表示腫瘤直徑，X4表示術(shù)后腫瘤殘留，X5表示Ki-67。函數(shù)值越大，復發(fā)危險性越高；函數(shù)值越小，復發(fā)危險性越低。

表2 影響FPAs患者術(shù)后復發(fā)的變量賦值

表3 FPAs患者術(shù)后復發(fā)的多因素Cox回歸模型分析參數(shù)

3 討論

經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除垂體腺瘤目前仍是FPAs首選的治療方式，目的是生化治愈，保留正常垂體功能及對周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)減壓。本組FPAs經(jīng)鼻蝶術(shù)后最常見的并發(fā)癥為尿崩癥及腦脊液漏，發(fā)生率分別為14.3%和6.3%，無患者發(fā)生永久性尿崩癥。經(jīng)鼻蝶術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險因素包括高齡、復發(fā)腫瘤再次手術(shù)等[5]，后者是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素，2次手術(shù)并發(fā)癥率甚至達50%[6]?？赡茉蚴鞘状问中g(shù)可沿清晰的解剖間隙分離，而2次手術(shù)較難辨識已被纖維組織侵入的解剖間隙，且復發(fā)腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)黏連更為緊密。

本組病例經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，Knosp分級、腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留、Ki-67表達情況及是否行輔助治療是與FPAs術(shù)后復發(fā)相關(guān)的危險因素。進一步多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤殘留及Ki-67表達情況是影響FPAs術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。本研究對112例患者隨訪6～62個月發(fā)現(xiàn)，完全手術(shù)切除率約為83.9%，術(shù)后總體復發(fā)率為16.07%。ROELFSEMA等[7]對過去30年的文獻進行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，大多隨訪周期≤10年，腫瘤復發(fā)高峰時間1～5年。而是否隨隨訪時間延長，腫瘤復發(fā)率繼續(xù)升高目前暫無定論。

本組病例觀察到，有海綿竇侵犯的Knosp Ⅲ、Ⅳ級患者[4，8]或術(shù)前MRI影像學檢查可見腫瘤侵入蝶竇[9]，術(shù)中可能殘余極少部分腫瘤組織，但術(shù)后高分辨率薄層MRI中并不一定能夠觀察到。為達到生化治愈并避免切除后復發(fā)，在術(shù)中應(yīng)識別并切除受到侵襲的鞍膈腦膜。經(jīng)多因素Cox回歸分析顯示，Knosp分級不是垂體瘤術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。對于FPAs患者而言，手術(shù)效果可達到內(nèi)分泌水平的臨床治愈。本組病例發(fā)現(xiàn)，較大腫瘤及腫瘤向海綿竇侵襲可使術(shù)后緩解程度降低，這可能是因為腫瘤的某些部分在術(shù)中無法完全切除，造成腫瘤部分殘余。本組病例中雖然有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)，但經(jīng)再次治療后仍可獲得較好的預后。

FPAs直徑較大者（＞40 mm）通常具有較高的侵襲性，可突破包膜，向硬膜、海綿竇等結(jié)構(gòu)侵襲，破壞骨質(zhì)[3]。本組病例多因素Cox回歸分析結(jié)果亦提示垂體瘤直徑與術(shù)后復發(fā)正相關(guān)。腫瘤直徑越大，術(shù)后復發(fā)概率越高。術(shù)前腫瘤直徑較大者需要定期復診，復查激素水平的同時復查垂體MRI。發(fā)現(xiàn)疑有腫瘤復發(fā)跡象時，給予藥物干預或放療等措施，可降低術(shù)后復發(fā)率，改善患者預后[10]。本研究顯示，術(shù)后腫瘤殘留亦是FPAs復發(fā)的獨立危險因素[11]。因此，術(shù)中盡量減少腫瘤殘留，以提高術(shù)后緩解率。

本組病例單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，催乳素瘤是FPAs患者的主要病理類型，但其復發(fā)率并未較其他腫瘤類型升高，可能與目前臨床中對于催乳素瘤患者可做到早期診斷、早期治療及藥物治療有效等密切相關(guān)。目前臨床用于識別具增殖性和侵襲性腺瘤的病理學指標包括垂體腺瘤細胞的Ki-67、有絲分裂活性及p53染色情況[12]。本組研究主要納入Ki-67作為FPAs增殖活性程度的評價指標，并最終進入回歸方程，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，Ki-67≥3%的FPAs具有較高的增殖活性，這類患者術(shù)后更易于復發(fā)。

綜上所述，腫瘤直徑較大、術(shù)后腫瘤殘余及Ki-67≥3%是影響FPAs術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素，而對具有此類特點的腫瘤早期識別是提高FPAs全部切除率及降低術(shù)后復發(fā)的重要手段。