在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下超說明書用藥一例

牛夢(mèng)溪 果偉

[摘要] 71歲男性因患雙相情感障礙，多年不規(guī)律服用多種精神科藥物，療效不佳。2018年3月21日，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱為“我院”）門診被處方艾司西酞普蘭、米氮平、奧沙西泮后，癥狀稍緩解且無不良反應(yīng)發(fā)生。2018年4月11日為求進(jìn)一步診治入我院治療，入院后給予碳酸鋰、丙戊酸鈉及艾司西酞普蘭等藥物治療。臨床藥師及醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際治療情況，并結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn)，決定將艾司西酞普蘭在治療藥物監(jiān)測(cè)下超說明書用藥。2周后患者血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)谷濃度51.5 ng/mL（參考濃度范圍15～80 ng/mL），此后血藥濃度保持穩(wěn)定，癥狀持續(xù)緩解，最終臨床好轉(zhuǎn)出院。本例中，臨床藥師基于《神經(jīng)精神治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南》（2017版），為常規(guī)劑量治療效果不佳的老年患者個(gè)體化給藥，在超劑量用藥的情況下進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，既能保障患者的用藥安全，又能獲得滿意的療效。

[關(guān)鍵詞] 老年;艾司西酞普蘭;治療藥物監(jiān)測(cè);超說明書用藥

[中圖分類號(hào)] R964? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（b）-0148-04

One case of off-label drug use under the guidance of therapeutic drug monitoring

NIU Mengxi1，2，3，4? ?GUO Wei1，2，3，4

1.Department of Pharmacy， Beijing Anding Hospital， Capital Medical University， Beijing? ?100088， China; 2.Beijing Key Laboratory of Mental Disorders， Beijing? ?100088， China; 3.the National Clinical Research Center for Mental Disorders， Beijing? ?100088， China; 4.Advanced Innovation Center for Human Brain Protection， Capital Medical University， Beijing? ?100069， China

[Abstract] A 71-year-old man with bipolar disorder had taken various antidepressants intermittently for many years， but the curative effect is not good. On March 21， 2018， the symptoms were slightly relieved and no adverse reactions occurred after the prescriptions of Escitalopram， Mirtazapine and Oxazepam were given in the outpatient clinic of Beijing Anding Hospital， Capital Medical University （"our hospital" for short）. On April 11， 2018， the patient was hospitalized for further therapeutic effects. After admission， Lithium Carbonate， Sodium Valproate and Escitalopram were administered. Based on the actual treatment of the patient， and combined with pharmacokinetics and pharmacodynamics， the clinical pharmacist and doctors decided to give off-label dose of Escitalopram under the therapeutic drug monitoring. Escitalopram reached a steady-state valley concentration of 51.5 ng/mL （the concentration range of reference therapeutic was 15-80 ng/mL） after 2 weeks. After that， the patient′s plasma drug concentration remained stable， and the symptoms continued to relieve. Finally the patient achieved clinical improvement and discharged. In this case， based on Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology： Update 2017， the clinical pharmacist developed individualized doses for elderly patients with poor conventional dose therapy. Therapeutic drug monitoring in the case of overdosing ensured patient safety as well as efficacy.

[Key words] Geriatric; Escitalopram; Therapeutic drug monitoring; Off-label drug use

藥品說明書是醫(yī)師開具處方及藥師審核處方的重要依據(jù)，具有法律效力[1]。很多客觀因素如藥物臨床試驗(yàn)的局限性、修訂說明書內(nèi)容的繁瑣程度等，使得說明書內(nèi)容不能完全反映最新的醫(yī)療技術(shù)水平[2-3]，很多治療機(jī)會(huì)因?yàn)檎f明書適應(yīng)證或劑量局限性被錯(cuò)過[4]。超說明書用藥是指超出該藥品經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的現(xiàn)行藥品說明書的內(nèi)容范圍[5]，且超說明書用藥在國(guó)內(nèi)外屬于普遍現(xiàn)象[2，6]。Vijay等[7]研究提示，美國(guó)精神科領(lǐng)域中最常見的超說明書使用的藥物是西酞普蘭和曲唑酮。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的外消旋體，也是具有藥理活性的右旋異構(gòu)體[8]，是我國(guó)老年抑郁障礙患者的常用治療藥物[9]。因65歲以上的老年患者對(duì)艾司西酞普蘭的消除時(shí)間較長(zhǎng)，故出于安全性考慮，說明書將每日最大劑量減至成人劑量的一半。但在實(shí)際臨床中，因患者的年齡、代謝能力、代謝酶基因型等存在個(gè)體差異，部分老年患者需要突破說明書限制的劑量才能發(fā)揮足夠療效[10]。

曾有專家建議，兒童及青少年在艾司西酞普蘭超說明用藥的治療期間進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，避免無效治療，同時(shí)將用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化[11-12]。治療藥物監(jiān)測(cè)可通過定量測(cè)定來優(yōu)化藥物治療，使實(shí)際血藥濃度控制在治療參考濃度范圍內(nèi)，從而獲得更好的療效和耐受性，降低中毒及不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)老年患者超說明書使用艾司西酞普蘭的綜述或報(bào)道數(shù)量甚微，對(duì)于臨床實(shí)際使用并沒有更多的指導(dǎo)意義。醫(yī)生評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益后，決定超說明書使用艾司西酞普蘭時(shí)，藥師需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，量化藥物濃度、安全性及有效關(guān)系，在保證安全用藥的同時(shí)給患者帶來更多的治療機(jī)會(huì)。

1 病歷資料

1.1 簡(jiǎn)要病史

患者男，71歲，因“間斷性出現(xiàn)情緒差、少語懶動(dòng)、軀體不適14年，再發(fā)3個(gè)月”于2018年4月11日入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱為“我院”）住院治療。2004年患者因家人逝世出現(xiàn)情緒差、失眠、興趣減退、胃痛等癥狀，不規(guī)律服用精神科藥物，半年后自行緩解。2017年12月病情復(fù)發(fā)，癥狀加重，先后服用舍曲林、米氮平、奧沙西泮，未見明顯好轉(zhuǎn)。2018年3月21日，患者在我院門診被處方艾司西酞普蘭10 mg/d，米氮平22.5 mg/d，奧沙西泮（劑量不詳）后癥狀緩解，為求進(jìn)一步診治入院治療。

既往史：患者高血壓病史15年，目前服用替米沙坦40 mg/d;1個(gè)月前外院診斷“糖耐量異?！保壳拔纯刂骑嬍?、未服藥;1個(gè)月前因蛋白尿診斷為“隱匿型腎小球腎炎”，未予以特殊處理，定期復(fù)查。無吸煙飲酒史，無食物、藥物過敏史。既往應(yīng)用舍曲林后出現(xiàn)小腹疼、后背發(fā)熱等不適。

家族史：患者弟弟患有抑郁癥，用藥不詳，目前穩(wěn)定。

常規(guī)檢查：體重78 kg，血清肌酐72 μmol/L，肌酐清除率91 mL/min;空腹血糖6.72 mmol/L↑。心電圖正常。頭部CT顯示雙側(cè)顳葉輕度腦萎縮。其他無明顯異常。

入院診斷：患者入院后診斷為雙相情感障礙，當(dāng)前為不伴有精神病性癥狀的重度抑郁癥。

1.2 治療方案制訂

經(jīng)討論后，臨床醫(yī)生決定將艾司西酞普蘭由10 mg/d增加至20 mg/d，同時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，使藥物的穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在15～80 ng/mL的參考濃度范圍內(nèi)[3]，觀察療效及不良反應(yīng)。

1.3 治療與監(jiān)測(cè)過程

治療第8天（4月19日），血藥濃度為28.1 ng/mL，在治療參考濃度范圍內(nèi)，亦在劑量相關(guān)濃度范圍內(nèi)（20 mg艾司西酞普蘭的劑量相關(guān)濃度范圍11.6～30.8 ng/mL）[3]。此時(shí)患者的情緒有一定改善，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度及不良反應(yīng)。

治療第15天（4月26日），血藥濃度為51.5 ng/mL。患者軀體不適癥狀較前有明顯緩解，情緒好轉(zhuǎn)，主動(dòng)和醫(yī)生接觸，無不良反應(yīng)發(fā)生，耐受性良好。

治療第23天（5月3日），血藥濃度為36.6 ng/mL，較前有明顯降低。與醫(yī)師及患者溝通未找到可能原因，繼續(xù)觀察。

治療第30天（5月10日），血藥濃度為56.6 ng/mL?；颊咔榫w較前明顯好轉(zhuǎn)，積極參加病房?jī)?nèi)活動(dòng)，較熱心、喜勸導(dǎo)，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

治療第51天（5月31日），血藥濃度為56.5 ng/mL。患者主動(dòng)敘述院外病情，興趣、體力恢復(fù)，情緒平穩(wěn)，未見不良反應(yīng)?；颊呒凹覍賹?duì)當(dāng)前治療效果滿意，隔日出院，院外維持艾司西酞普蘭20 mg/d治療。

2 討論

2.1 老年期抑郁障礙患者的藥物治療特點(diǎn)

抑郁障礙在老年精神障礙中比較常見。抑郁障礙會(huì)降低老年患者的生活質(zhì)量、損害社會(huì)功能、增加照料者的負(fù)擔(dān)，且與年輕患者比較，自殺風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。目前，老年抑郁障礙的治療仍以藥物為主，但因?yàn)槔夏昊颊邔?duì)藥物的敏感性增加、耐受性降低，用藥后需要密切觀察不良反應(yīng)?！独夏昶谝钟粽系K診療專家共識(shí)》[9]推薦，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥因其療效肯定、心血管不良反應(yīng)小且具有抗膽堿能作用而成為一線治療藥物[13]。由于患者曾使用過SSRI類藥物舍曲林，出現(xiàn)小腹疼痛且無法耐受，故不再考慮此藥。艾司西酞普蘭是抗老年抗抑郁治療的A級(jí)推薦用藥，在SSRIs中屬于耐受性和安全性較好的一種藥物[13-14]，有助于改善老年患者的記憶力和認(rèn)知功能[15-16]，降低復(fù)發(fā)率[9]。艾司西酞普蘭在人體主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝[10，17-18]，CYP2C19隨年齡的增長(zhǎng)活性降低[19]，所以老年患者對(duì)該藥物的代謝也隨著年齡增長(zhǎng)而減慢。大部分中國(guó)人群肝藥酶的活性為正常代謝型，少部分人群屬于快代謝型。快代謝型人群藥物的血藥濃度降低地更快[17，20]，因此，該部分人群通常需要更高甚至超過說明書的給藥劑量才能達(dá)到有效的治療濃度。

2.2 治療藥物監(jiān)測(cè)輔助老年患者超說明書用藥

既往研究發(fā)現(xiàn)，老年患者的藥時(shí)曲線下面積比年輕健康的受試者高約50%[21]。所以，艾司西酞普蘭中國(guó)及歐洲說明書提示老年患者每日劑量不應(yīng)超過10 mg。但在實(shí)際治療中，部分患者服用10 mg的藥物可能達(dá)不到足夠的治療濃度，因超說明書用藥涉及巨大的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)、患者可能被醫(yī)保拒付等有關(guān)藥政、法律及倫理問題，大多數(shù)醫(yī)生會(huì)選擇放棄超說明書用藥，致使部分患者失去了增加劑量強(qiáng)化治療效果的機(jī)會(huì)。

治療參考濃度范圍是將藥物的穩(wěn)態(tài)谷濃度與臨床實(shí)際療效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析后確定[10]。精神科藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)是以達(dá)到治療參考濃度范圍作為基本目標(biāo)，通過對(duì)患者血藥濃度的定量監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)個(gè)體化用藥。當(dāng)常規(guī)劑量無法獲得滿意療效時(shí)，調(diào)整給藥劑量，使血藥濃度控制在治療參考濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期的療效及耐受性[10]，使患者獲益。本例患者為達(dá)到更好的治療效果，依據(jù)《抗抑郁藥的藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[9，13]和《神經(jīng)精神治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南》（2017版）[10]相關(guān)內(nèi)容，決定在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下，超說明書劑量給予艾司西酞普蘭。患者最終獲得了滿意的治療效果。治療藥物監(jiān)測(cè)為科學(xué)的增加劑量提供了重要依據(jù)，實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的平衡，是個(gè)體化治療的重要實(shí)踐。

由于存在個(gè)體差異，不同患者服用同一劑量藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度存在較大差別。影響藥物濃度的因素眾多，除目前已知的細(xì)胞色素P450酶系外，其他因素如單胺氧化酶、Ⅱ相酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和雌激素水平等都會(huì)影響藥物在體內(nèi)的濃度[10]。同時(shí)有研究指出精神藥物血藥濃度與腦內(nèi)藥物濃度及靶受體占有率相關(guān)性良好[10，14，22-23]。因此，治療藥物穩(wěn)態(tài)谷濃度達(dá)到治療參考濃度范圍內(nèi)并將其作為劑量滴定終點(diǎn)簡(jiǎn)單易行。對(duì)于肝藥酶表型為快代謝型或超快代謝型的患者來說，常規(guī)劑量無法達(dá)治療終點(diǎn)，往往需要超說明書給藥，而治療藥物監(jiān)測(cè)則為該部分特殊人群提供有效性及安全性。治療藥物監(jiān)測(cè)作為一門多學(xué)科交叉的邊緣學(xué)科，需要具備藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)知識(shí)的藥師和了解患者疾病特點(diǎn)的醫(yī)生共同協(xié)作，但因精神科藥物尤其新型抗抑郁劑的血藥濃度檢測(cè)在國(guó)內(nèi)都尚未完全普及，故藥師協(xié)助治療藥物劑量調(diào)整的開展情況也不盡如人意[24]。

2.3 啟示

超說明書用藥普遍存在，尤其以兒童、孕婦和老年等特殊人群居多[25]?！独夏昶谝钟粽系K診療專家共識(shí)》[9]推薦西酞普蘭、艾司西酞普蘭在使用過程中有明確的使用年齡界限：>65歲的患者，每日最大劑量必須減至成人劑量的一半。但老年患者的代謝能力改變是一個(gè)長(zhǎng)期的過程[26]，并不會(huì)因?yàn)槟隄M60歲而突然降低，如果因?yàn)槟挲g過限突然減藥，反而會(huì)引起難以耐受的撤藥反應(yīng)或癥狀復(fù)燃[13]。目前，尚未存在需要長(zhǎng)期用藥的老年患者如何在超齡后減藥及老年患者劑量減半后濃度不達(dá)標(biāo)該如何處理的相關(guān)建議。因此，為保證治療的有效性及安全性，明確患者的不良反應(yīng)是否由劑量過高引起[27]，對(duì)超說明書用藥的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，不失為一種很好的選擇。

對(duì)特殊人群進(jìn)行精神治療藥物監(jiān)測(cè)有待醫(yī)生及藥師的共同努力，盡快落實(shí)到患者個(gè)體化藥物治療方案中，找出患者個(gè)體化的最優(yōu)治療劑量，使患者獲益。

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（收稿日期：2019-03-05? 本文編輯：任? ?念）