無汗型先天性外胚層發(fā)育不良6例及隨訪

唐玲 丁茸 吳巧 彭淑梅

【摘 要】目的 探討無汗型先天性外胚層發(fā)育不良的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。方法 回顧性病例總結(jié)及隨訪。分析2013年至2018年在廣東省婦幼保健院住院治療的6例無汗型先天性外胚層發(fā)育不良患兒的臨床表現(xiàn)、皮膚活檢、基因檢查結(jié)果及隨訪結(jié)果。結(jié)果 主要臨床表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)熱、無汗、毛發(fā)稀少、缺牙、皮膚干燥、特征性面容（鼻梁塌陷、下頜短小、眶周黑色色素沉著等），早期多誤診為感染性疾病。6例皮膚活檢結(jié)果示皮膚附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如。4例進(jìn)行了外胚層發(fā)育不良（EDA）基因檢查：2例發(fā)現(xiàn)1個(gè)疑似致病突變;1例為EDA基因純合子，1例檢測(cè)范圍內(nèi)未檢測(cè)到明確致病突變。隨訪發(fā)現(xiàn)：EDA純合子患兒新生兒期死亡，余5例存活，發(fā)熱癥狀得到改善，1例伴有癲癇，3例有語言發(fā)育落后。結(jié)論 無汗型先天性外胚層發(fā)育不良以發(fā)熱、無汗、毛發(fā)少、缺牙、皮膚干燥等為主要臨床表現(xiàn)，皮膚活檢及基因檢查可輔助診斷，臨床上因診療思維受限易誤診為感染性疾病，但早期診斷及干預(yù)，大多預(yù)后良好。

【關(guān)鍵詞】：外胚層發(fā)育不良;臨床特點(diǎn);隨訪

【中圖分類號(hào)】R725【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）10-03--01

先天性外胚層發(fā)育不良綜合征是一組因外胚層發(fā)育缺損所致的遺傳性疾病，通常侵犯皮膚、汗腺、毛發(fā)、指趾甲和牙齒。該病發(fā)病率極低，約為1/100000[1]，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，但由于臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不夠，容易被誤診漏診。為提高本病的認(rèn)識(shí)，本文對(duì)2003年至今本院收治的無汗型先天性外胚層發(fā)育不良6例的病例特點(diǎn)及后期隨訪結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料：男5例，女1例，男性為主，就診年齡：最小5天，最大1歲2月，4例為新生兒;就診季節(jié)：夏季3例，春秋季2例，冬季1例;家族中有2例母親為基因攜帶者，僅表現(xiàn)為少汗、眉毛稀疏，余家族史無特殊。

1.2 臨床主要表現(xiàn)（根據(jù)住院期間及隨訪結(jié)果）：（1）發(fā)熱：表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，中高熱為主，應(yīng)用退熱劑無效，物理降溫治療有效（6/6例）;（2）無汗或少汗：6例中5例生后起至今未見出汗，1例現(xiàn)6歲，女性，唇周、鼻尖可少許出汗;（3）皮膚干燥、脫屑、皮疹（6/6例）;（4）四肢毳毛少，頭發(fā)稀疏，眉毛稀少（5/6）;（5）牙齒萌出異常：6例隨訪中5例男性均有牙齒萌出異常，最終只有上顎2-4顆牙，狀似獠牙。（6）特征性面容：鼻梁塌陷、下頜短小、眼眶周圍黑色色素沉著、上唇突出（4/6例）;（7）指甲異常：指甲干燥（2/6例）;（8）身材矮小（4/6例）;（9）語言發(fā)育落后（3/6例）。

1.3 隨訪結(jié)果：隨訪時(shí)患兒年齡在1歲3月至6歲之間，出院后仍有間斷發(fā)熱，炎熱季節(jié)發(fā)生，予置空調(diào)房、減衣物或冷水擦浴等物理降溫后可熱退，隨年齡增大次數(shù)減少，基本無汗，伴有皮膚干燥、毛發(fā)少、眉毛稀疏、牙齒萌出異常，4例易患呼吸道感染，1例為蛋白過敏體質(zhì)，反復(fù)嚴(yán)重濕疹;3例有語言發(fā)育落后，多為吐詞不清，2例伴精神發(fā)育遲緩，1例伴癲癇，1例死亡。

1.4 特殊檢查：6例均進(jìn)行了皮膚病理活檢，結(jié)果示皮膚附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如（5/6例），汗腺少1例。4例進(jìn)行了外胚層發(fā)育不良（EDA）基因檢查：2例發(fā)現(xiàn)1個(gè)疑似致病突變（分別為c.396+2T>A半合子、c.55G>T雜合）;1例為EDA基因c.106G>T純合，該患兒新生兒期因重癥感染死亡，患母為該位點(diǎn)的雜合子，系X連鎖隱形遺傳;1例檢測(cè)范圍內(nèi)未檢測(cè)到明確致病突變，但皮膚活檢陽性。

1.5 典型病例：

XX，男，1月11天，因“反復(fù)發(fā)熱1月余”于2017-8-26就診?；純荷? 天出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，熱峰為 41℃，中高熱為主，無抽搐，偶有咳嗽，查胸片示“雙肺紋理增粗”，予抗感染等治療16天后，熱峰下降，仍有反復(fù)低熱，完善胸部CT示“右肺少許炎癥”，查頭顱核磁未見異常，腦脊液檢查無異常，予以抗感染、免疫支持等治療后，感染指標(biāo)正常，但患兒仍有不規(guī)則發(fā)熱，轉(zhuǎn)入我院。出生史無特殊，其母孕期體健，平素少汗、眉毛稀疏，無特殊面容，姐姐及父親健康。查體： 體溫 38.9℃，身長(zhǎng)55cm，體重4.2 kg。特殊面容（眶周黑色色素沉著、眶周皺紋、上唇厚、面容蒼老），營養(yǎng)中等，皮膚干燥、脫屑，頭發(fā)及眉毛稀少、枯黃，下牙槽低，凹凸不平，余查體無特殊?；純喝朐汉笈伎人?，查感染指標(biāo)稍高，胸片示支氣管炎，免疫功能無異常，予抗感染等治療后，考慮肺炎臨床治愈，但患兒仍反復(fù)發(fā)熱，物理降溫有效，退熱藥無效，且住院期間絕無出汗。結(jié)合病史、查體，患兒排除感染性疾病所致發(fā)熱，考慮先天性外胚層發(fā)育不良可能，予完善右下腹皮膚活檢示：未見汗腺等皮膚附屬器;EDA基因檢查示：先證者EDA基因發(fā)現(xiàn)1個(gè)疑似致病突變，故明確診斷為：先天性無汗型外胚層發(fā)育不良。出院后隨訪，現(xiàn)患兒1歲5月大，仍有間斷發(fā)熱，有特殊面容，皮膚干燥，反復(fù)嚴(yán)重濕疹，蛋白過敏，無汗，毛發(fā)、眉毛少，上顎兩顆尖牙，無抽搐病史，1歲2個(gè)月能獨(dú)走，語言稍落后，僅能叫“媽、姐姐”。

2 討論

先天性外胚層發(fā)育不良（ED）又稱先天性外胚層缺陷，是一組主要累及汗腺、毛發(fā)及牙齒等外胚層起源的組織，并引起其發(fā)育缺陷為主要特征的遺傳性疾病，間或波及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（癲癇[2]、智力低下等），有時(shí)可伴有其他異常[3]。該病發(fā)病率低，存在多種分子生物學(xué)致病機(jī)制，且具有遺傳異質(zhì)性，遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X 連鎖顯性和隱性遺傳，甚至可導(dǎo)致多種出生缺陷，威脅子代健康[4]。臨床上常分為出汗型和少汗/無汗型兩類，這兩大類毛發(fā)和牙齒的表現(xiàn)類似，如毛發(fā)稀疏，牙齒缺如等，但是其遺傳模式和汗腺的表現(xiàn)往往不同[4-5]。出汗型為常染色體顯性或隱性遺傳，男女發(fā)病率相似，典型臨床表現(xiàn)包括指趾甲發(fā)育不良、毛發(fā)稀疏、掌跖角化過度或牙齒發(fā)育異常等三聯(lián)癥，但汗腺功能正常。少汗/無汗型通常具有典型的三聯(lián)癥 ：毛發(fā)稀少，無汗/少汗，缺牙/牙齒形態(tài)異常，其他癥狀還包括皮膚光滑干燥，眶周色素沉著及皺紋，前額突出，鼻梁塌陷，易呼吸道感染等，此型約 95% 為 X 連鎖隱性遺傳，男性多見，且癥狀典型，女性多為基因攜帶者，臨床無明顯癥狀或輕微皮膚癥狀。本院6例患兒中5例男性患兒均為無汗型，癥狀典型，但并非都有特殊外貌、毛發(fā)異常等表現(xiàn);1例女性患兒為少汗型，無特殊外貌，平素有少許出汗，牙齒萌出可。因此，該病癥狀比較典型，但并非每例患兒都具有全部的臨床特征，不同個(gè)體有不同的表現(xiàn)度和不完全的外顯率，且部分患者的無汗 / 少汗、皮脂分泌減少等癥狀可在個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育過程中逐漸得到改善[6]。本病一般不會(huì)引起死亡，但大多數(shù)嬰兒會(huì)發(fā)生無明顯誘因的高熱、驚厥，甚至引起患兒死亡，部分遺留智力障礙，可能與持續(xù)高熱及驚厥有關(guān)[7]，本研究6例患兒均未出現(xiàn)高熱驚厥，但3例伴有語言發(fā)育落后，1例伴有癲癇，考慮本組患兒多在新生兒期診斷，已進(jìn)行健康宣教，并及時(shí)予以退熱，未導(dǎo)致后遺癥，語言發(fā)育落后、癲癇可能是該病的其他表現(xiàn)。1例純合子突變最終死亡，考慮可能為純合子癥狀嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡，但純合子致死并不多見。

目前本病診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、皮膚組織活檢示附件缺如及EDA基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)致病突變，部分學(xué)者[8]也對(duì)該類患兒行下頜X線攝片部分可見牙胚缺失。本病因汗腺功能缺陷，臨床多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，而此癥狀為大多數(shù)感染性疾病所共有，缺乏特異性，且發(fā)病率低，常合并呼吸道感染，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，思維受限，易誤診漏診[9]。因此，臨床上對(duì)長(zhǎng)期發(fā)熱尤其是新生兒期即發(fā)病的嬰兒，應(yīng)細(xì)致查體，觀察患兒有無特殊面容、皮膚干燥和毛發(fā)異常，且退熱藥是否有效，有無出汗，排除感染性、自身免疫性、暑熱癥等疾病后應(yīng)考慮到先天發(fā)育性疾病所致的散熱障礙，及時(shí)完善皮膚活檢及基因檢查，以早期診斷。此外，本病需與先天性無痛癥[10]鑒別，后者也可合并無汗、反復(fù)發(fā)熱，但往往對(duì)有創(chuàng)性醫(yī)療操作無哭鬧、躲避反應(yīng)，且皮膚活檢汗腺形態(tài)無異常，但因痛覺喪失易致殘。

本病系外胚層發(fā)育不良所致，目前無特殊治療方法，主要是對(duì)癥治療，治療的目的是幫助患兒適應(yīng)環(huán)境，建立接近正常的生活。主要措施：（1）反復(fù)發(fā)熱：避免高溫環(huán)境，保證適宜室內(nèi)溫度，及時(shí)物理降溫，預(yù)防高熱驚厥，且已有體外散熱裝備有助于成年患者恢復(fù)正常生活，提高運(yùn)動(dòng)耐量[11]，可進(jìn)一步開發(fā)研究;中成藥調(diào)理也可改善無汗癥患兒癥狀及其生存質(zhì)量[12];（2）皮膚、黏膜干燥：加強(qiáng)皮膚保濕，減少刺激，多喝水，滴鼻劑滴鼻等;（3）缺牙：早期義齒修復(fù)能明顯提高ED患者咀嚼功能及生命質(zhì)量[13-14]，并幫助患兒積極面對(duì)牙齒發(fā)育缺陷的引起的病恥感，早期干預(yù)，促進(jìn)患兒身心健康[15];（4）毛發(fā)稀少：可通過假發(fā)、種眉等改善。本病征如果處理及時(shí)，預(yù)防得當(dāng)，可享有正常壽命。

因此，通過本文，希望臨床醫(yī)生能夠提高對(duì)無汗型外胚層發(fā)育不良的認(rèn)識(shí)，對(duì)新生兒期以發(fā)熱起病的嬰兒，需細(xì)致查體，如有典型癥狀，應(yīng)考慮到該病可能，盡早行皮膚活檢及EDA基因檢測(cè)，避免誤診誤治，影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)已確診患兒家屬進(jìn)行健康宣教，注意收集疾病家族譜，加強(qiáng)隨診，提高患病基因的檢出率，進(jìn)行選擇性生育，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的，同時(shí)可通過高科技技術(shù)研發(fā)改善患兒生活質(zhì)量。

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