肝腸相照：酒精肝與腸道微生態(tài)紊亂

趙丹陽 段徐彬 王麗蕊

酒精性肝病是由長期酗酒導(dǎo)致的一系列肝臟功能失調(diào)的總稱，對人類的健康造成巨大威脅。傳統(tǒng)的酒精肝發(fā)病機制研究僅局限于肝臟病變本身，而“腸—肝軸”學(xué)說將肝臟病變與腸道的相關(guān)功能改變，特別是腸道菌群紊亂聯(lián)系起來，為酒精肝的冶療提供了新的思路。

“慨當(dāng)以慷，憂思難忘。何以解憂？唯有杜康”。古今中外，酒是人類生活中必不可少的一部分，或借酒澆愁，或開懷暢飲，酒是助興的絕佳飲品。但是小酌或可怡情，豪飲必然傷身！飲酒過量會導(dǎo)致急性酒精中毒，而長期酗酒更是會增加多種疾病發(fā)生的風(fēng)險，嚴重影響人類健康。

持續(xù)飲酒可以導(dǎo)致至少數(shù)十種不同疾病，更是肝病的重要誘因之一，也可加重其他致病原對肝臟的損害。長期酗酒可導(dǎo)致一系列的肝臟功能失調(diào)，按照其嚴重程度可將其劃分為單純性酒精性脂肪肝（alcoholic simplesteatosis）、酒精性肝炎（alcoholic steatohepatitis）、肝纖維化（liver fibrosis）、肝硬化（cirrhosis）等，總稱酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）[1]。嚴重酗酒可引發(fā)肝細胞廣泛壞死，出現(xiàn)嚴重的肝臟并發(fā)癥，如門靜脈高壓，甚至造成肝功能衰竭。此外，酒精還可以增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險流行病學(xué)調(diào)查表明，酒精肝在我國已成為導(dǎo)致終末期肝病的第二大常見誘因，接受肝臟移植的晚期酒精肝患者的數(shù)量也在逐步上升。

近幾年來，腸一肝軸（gut-liver axis）在各泥疾病中所扮演的重要角色引起了廣泛的關(guān)注。

肝臟與腸道的聯(lián)系

肝臟與腸道是體內(nèi)重要的消化與免疫器官，二者之間在起源、生理結(jié)構(gòu)、功能上存在緊密的聯(lián)系。這種聯(lián)系表現(xiàn)在許多方面二例如，在胚胎發(fā)育的過程中，二者均起源于內(nèi)胚層（endoderm），擁有共同的胚胎起源;在解剖學(xué)水平上，腸道與肝臟依靠門脈系統(tǒng)和膽管系統(tǒng)聯(lián)系到一起;在功能r，兩者通過肝腸循環(huán)互相影響]這些緊密的聯(lián)系構(gòu)成了“腸一肝軸”這一概念形成的基礎(chǔ)。

胚胎學(xué)聯(lián)系

肝臟與腸道擁有相同的起源，從胚胎起源的角度上決定了二者之間的緊密聯(lián)系。胚胎學(xué)研究表明，在人的胚胎發(fā)育的第4周，雙胚層胚盤形成三胚層胚盤，這個過程即原腸胚形成（gastrulation）其中內(nèi)胚層進一步發(fā)育形成原始消化管，原始消化管的頭側(cè)俗稱前腸（foregut），分化為咽、食管、胃、十二指腸上段、肝臟、膽道系統(tǒng)和胰腺的基原;其中部腹側(cè)稱中腸（midgut），分化為十二指腸下段至橫結(jié)腸的右側(cè)2/3部分;而其尾側(cè)為后腸（hindgut），分化為橫結(jié)腸的左側(cè)1/3部分至肛管上端[2]。

解剖學(xué)聯(lián)系

在生理解剖學(xué)上，肝臟接受門靜脈與肝動脈的雙重供血，其中門靜脈是肝臟的一條營養(yǎng)輸入血管，由腸系膜上靜脈與脾靜脈匯合而成。腸系膜上靜脈是門靜脈的最大的屬支，起自右髂骨（髂骨亦稱腸骨）盲腸、闌尾和回腸末端靜脈，主要收集空腸、回腸、盲腸、闌尾、升結(jié)腸、橫結(jié)腸右半部和胰腺等臟器的靜脈血流，腸道中的代謝產(chǎn)物可由此進入肝臟，影響肝臟功能。此外，膽道系統(tǒng)連接著肝臟、胰腺、胃以及十二指腸，肝細胞分泌的膽汁經(jīng)由該系統(tǒng)進入腸道，進而影響腸道功能。肝臟、膽道、腸道和門脈系統(tǒng)共同構(gòu)成了膽汁肝膽循環(huán)的解剖學(xué)基礎(chǔ)，為肝臟與腸道功能上的聯(lián)系奠定了基石。

生理功能聯(lián)系

腸道與肝臟通過膽道、門靜脈與全身血液循環(huán)形成了緊密的雙向聯(lián)系。排人腸道的膽汁影響脂質(zhì)的消化和吸收，膽汁中的某些激素可促進小腸的生長發(fā)育，小腸粘膜分泌的膽囊收縮素亦可影響膽囊舒縮，從而影響膽汁分泌。另外，膽汁酸與腸道微生物也緊密相關(guān)。膽汁酸既可直接抑制細菌生長，也可結(jié)合法尼酷X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）這種以膽汁酸為天然配體的核受體，誘導(dǎo)諸如血管緊張素1（angiogenin I）等抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）的產(chǎn)生，間接抑制微生物增殖與轉(zhuǎn)移。而腸道微生態(tài)失調(diào)（gutdysbiosis）將破壞初級膽汁酸（primary bile acids）與次級膽汁酸（secondary bile acids）的平衡[3]，進而干擾腸上皮細胞中FXR的激活，增加膽汁分泌。

腸—肝軸簡介

腸道與肝臟的緊密聯(lián)系在很早之前就引起了研究者的注意。已知的文獻資料表明，早在1923年就有人以犬類為實驗動物研究膽色素的腸肝循環(huán)[4]。其后50年的時間里，肝臟與腸道之間的聯(lián)系并未得到廣泛關(guān)注。 1978年，《外科學(xué)年鑒》（Annuals of Surgery）刊登的一項研究證實了肝臟對血管活性腸肽（vasoactiveintestinal peptide，VIP）的滅活作用[5]。1987年，研究者確認了腸道釋放的氨與肝臟的谷氨酞胺代謝有關(guān)[6]。20世紀90年代初，“腸一肝軸”一詞首次出現(xiàn)，它被用于描述黏膜屏障功能的改變可能會導(dǎo)致肝臟的損傷[7]，隨后“腸—肝—肺軸”（intestine-liver-lung axis）、“肌—肝—腸軸”（muscle-gut-liver axis）等假說也相繼出現(xiàn)。

隨著對肝臟與腸道解剖的同源性、代謝互動性以及免疫關(guān)聯(lián)性的認識更加明確，馬歇爾（Marshall）于1998年正式提出“腸一肝軸”的概念：一方面指機體受到打擊后腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)細菌與脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）大量進入門脈系統(tǒng)，從而進入肝臟;另一方面指的是肝臟中有大量免疫細胞，如Kupffer細胞等的存在，可以被LPS等多種物質(zhì)激活并釋放一系列炎癥因子，進一步造成腸粘膜及其他器官的損傷[8]。“腸—肝軸”學(xué)說闡述了肝臟與腸道之間的物質(zhì)、免疫細胞與細胞因子等通過門脈系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)，以及兩大器官在解剖上的聯(lián)系與功能上的相互作用。之后的大量研究表明，在肝病患者中常出現(xiàn)腸道黏膜屏障異常，而改善腸黏膜屏障有助于肝病的治療。這揭示了保護腸黏膜在肝臟疾病治療中的作用，為相關(guān)疾病的發(fā)生機制提供了全新的研究理念和視角。

酒精肝的發(fā)病機制

慢性酒精肝或?qū)⒂珊唵蔚闹靖伟l(fā)展至脂肪性肝炎、肝硬化，其中15%～40%的病人將惡化為肝纖維化。酒精肝的病程受到多種因素影響，如吸煙、肥胖、慢性丙肝（chronic viral hepatitis C）等[9]。目前，酒精肝的發(fā)病有酒精代謝、免疫反應(yīng)等幾種假說。

酒精代謝產(chǎn)物與酒精肝

酒精在體內(nèi)最主要的代謝通路是由乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH，產(chǎn)物為乙醛）與乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH，產(chǎn)物為乙酸）介導(dǎo)的氧化代謝。在乙醇的氧化過程中，氧化型輔酶I（nicotinamid.e adenine dinucleotide，NAD）轉(zhuǎn)化為還原型輔酶I（reduced form of nicotinamideadenine dinucleotide，NADH），NADH與NAD比例升高，會增強脂質(zhì)合成并阻礙脂質(zhì)氧化，造成肝細胞內(nèi)甘油三醋的沉積。同時，乙醛還可以增強Kupffer細胞內(nèi)NADPH氧化酶代謝，促進活比氧簇（reactiveoxygen species，ROS）產(chǎn)生，一方面造成線粒體損傷，影響能量代謝;另一方面抑制DNA修復(fù)與胞嘧啶甲基化，增加膠原蛋自的合成，促進肝臟纖維化[10]。

活性氮簇、脂質(zhì)過氧化與酒精肝

乙醇氧化的另外兩個代謝途徑分別是過氧化氫酶（在肝臟中含量極少）和以細胞色素P450（CytochromesP450，CYP450）為代表的微粒體氧化代謝系統(tǒng)。正常情況下，微粒體代謝在乙醇氧化的過程中所占的比例較少，但在酒精存在的情況下，微粒體的活性大大增強，導(dǎo)致以超氧化物陰離子為代表的活性氧簇（oxygen freeradical，OFR，又稱氧自由基）累積。這些物質(zhì)的活性極高，可迅速結(jié)合乙醇或多種離子以形成活性基團，例如羥基自由基與羥乙基自由基。這些基團的氧化能力極強，可攻擊游離或結(jié)合的脂肪酸，造成細胞膜_L的脂質(zhì)過氧化。過度的脂質(zhì)過氧化可誘導(dǎo)肝細胞凋亡與壞死，進而引起肝組織損傷。長期接觸酒精還可以造成肝臟中抵御過氧化物進攻的谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量降低，導(dǎo)致肝細胞抵御氧自由基進攻的能力下降，進一步加劇肝損傷[11]。

內(nèi)毒素、免疫應(yīng)答與酒精肝

在酒精肝的發(fā)病中，內(nèi)毒素（endotoxin）發(fā)揮著重要作用。臨床研究與動物實驗的結(jié)果表明，長期酗酒會導(dǎo)致血漿中一種由革蘭氏陰性菌分泌的內(nèi)毒素即脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的含量上升。脂多糖導(dǎo)致肝損傷的機制具體來講是LPS與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合形成復(fù)合物，LPS-LBP復(fù)合物進一步作用于Toll樣受體4（Toll-like Receptor 4，TLR4），通過多種信號通路激活Kupffer細胞，促進氧自由基、黏附分子、趨化因子（如IL-8等）與IL-1、IL-6、TNF等炎癥因子的釋放。胞內(nèi)活潑的氧自由基可激活Kupffer細胞中的NF-κB等炎癥通路，這在早期肝臟損傷中具有重要意義。臨床證據(jù)表明，酒精性肝炎患者的肝組織中存在大量對病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecularpatterns，PAMPs）高度敏感的細胞因子（IL-8，Gro-α與CCL2），這些因子可以導(dǎo)致肝臟嗜中性粒細胞浸潤，加劇LPS引起的炎性反應(yīng)。除此之外，Kupffer細胞還會減少IL-10（一種炎癥抑制因子）的產(chǎn)生，加重肝細胞脂肪變性。除了固有免疫，適應(yīng)性免疫也參與了ALD的免疫應(yīng)答，如長期攝人酒精能夠刺激自然殺傷細胞（Natural killer，NK）與T細胞釋放炎癥介質(zhì)，激活Fas與TNF信號通路，導(dǎo)致細胞毒性反應(yīng)的發(fā)生[11]。

腸一肝軸影響酒精肝發(fā)生發(fā)展的機制

腸道是食物消化吸收與代謝最主要的部位，同時兼具排泄、內(nèi)分泌與免疫功能。腸黏膜表面聚集著數(shù)以十億計的大量微生物，黏膜下層與腸上皮細胞接觸，形成菌群與腸壁之間的屏障，構(gòu)成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線正常情況下，有毒物質(zhì)難以突破黏膜，只有少量來自腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素可以透過。進入門脈系統(tǒng)的內(nèi)毒素通常會在肝臟中被免疫細胞清除，而肝臟中的大量免疫細胞正是構(gòu)成第二道防線的關(guān)鍵要素。

在第一道防線中，腸黏膜屏障主要由機械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障構(gòu)成。腸道菌群與生物屏障關(guān)系密切，通常有助于宿主消化、維生素合成、抵抗病原體在腸道中的增殖，與宿主互利共生[12];但同時也存在一些潛在致病菌，它們在正常情況下并無大礙，但在外源物質(zhì)影響或機體免疫功能下降的時候就會興風(fēng)作浪，破壞腸道微生態(tài)（micro-ecology）。腸道微生物與宿主的生態(tài)平衡一旦被打破，各種疾病也將隨之而來。

腸道菌群失調(diào)與酒精肝

菌群在小腸、大腸等消化道內(nèi)均有分布，受到內(nèi)源性（如胃酸、免疫分子）與外源性（如食物、抗生素）等多種物質(zhì)的影響。酒精作為典型的外源物質(zhì)，能夠引發(fā)菌群在數(shù)量與組成上的變化，打破腸道菌群的生態(tài)平衡。16s rRNA基因測序的結(jié)果顯示，在酗酒者（包括出現(xiàn)肝纖維化與未出現(xiàn)纖維化）中，腸道細菌的數(shù)量增多而多樣性下降，擬桿菌（Bacteroidaceae）的豐度（abundance）也有所下調(diào)。臨床研究顯示，酗酒者的整個消化道中都可觀察到某些細菌特別是一些革蘭氏陰性菌的過度繁殖，如腸桿菌（Enterobacteriaceae）等[13]。多種益生菌（probiotic）的比例明顯下降，比如乳酸桿菌比actobacillus）、片球菌（Pediococcus）、明串珠菌（Leuconostoc），乳球菌（Lactococcus）等。在Lieber DeCarli飼料喂養(yǎng)的酒精性肝病動物模型中，腸道中乳酸桿菌數(shù)量減少，而攝人乳酸桿菌可緩解酒精肝的癥狀;對ALD患者給予短雙歧桿菌（Bifidobacteriumbifidum）與乳酸桿菌（Lactobacillus plantarum8PA3）治療也出現(xiàn)了相同的情況[14]。也有研究者從長期酗酒者身上提取樣本，對其空腸內(nèi)容物中的需氧與厭氧微生物進行培養(yǎng)，同樣發(fā)現(xiàn)了菌群過度增殖的現(xiàn)象。這些動物實驗與臨床研究都表明，持續(xù)的酒精攝入或可引起腸道細菌大量增殖，造成腸道菌群的生態(tài)失衡。除了細菌，腸道真菌也同樣出現(xiàn)了相似的變化，具體表現(xiàn)為真菌種類減少而假絲酵母（Candida）的數(shù)量卻大幅增加，同時其分泌物β葡聚糖（β-glucan，可以結(jié)合Kupffer細胞的受體從而上調(diào)IL-1β的含量）亦有增加[13]。此外，腸道菌群對酒精代謝也具有一定影響，可以氧化乙醇并產(chǎn)生乙醛，某些腸道細菌甚至還可生成乙醇。

菌群的失調(diào)或與宿主脂肪酸的代謝有關(guān)。目前的研究表明，乳酸菌屬與飽和長鏈脂肪酸（SaturatedLong-chained Fatty Acids，LCFAs）的合成有關(guān)，這種脂肪酸有助于恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡，比如在酒精肝小鼠模型中，在長鏈脂肪酸合成下降的同時伴隨著乳酸菌數(shù)量的下降[15]。另有實驗表明，富含不飽和脂肪酸（Unsaturated Fatty Acids，USFAs）的食物也可以影響菌群的組成與代謝。在給予不飽和脂肪酸與酒精的小鼠中，擬桿菌門的數(shù)量減少至原來的1/7左右，而厚壁菌門沒有顯著變化。同時，腸道菌群產(chǎn)生的己酸（hexanoicacids）、辛酸（octanoic acids）與丁酸（butyric acids）也出現(xiàn)大幅下降。而富含飽和脂肪酸（Saturated FattyAcids），特別是中鏈脂肪酸（Middle Chain FattyAcids，MCFAs）的食物可改善上述情況[15]。

腸黏膜屏障與酒精肝

動物模型與臨床研究都表明，腸黏膜屏障被破壞是酒精性肝病的另一顯著特征[13]。乙醇及乙醛均可破壞腸上皮細胞的緊密連接蛋白，破壞腸黏膜機械屏障。另外，共生菌中的益生菌數(shù)量下降也可能會造成腸上皮細胞的緊密連接喪失，削弱其物理屏障功能，同時，這種失衡也可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而影響腸黏膜的屏障作用[”}。腸道炎性細胞，如肥大細胞等可以被菌群數(shù)量或組成上的變化所激活，造成腸黏膜通透性增強[11，13]。這使得LPS更容易透過腸黏膜到達肝臟，刺激免疫細胞釋放大量炎癥因子。肝臟的病變也可以增加炎性因子IL-1β或TNF-α的含量，破壞腸道緊密連接，削弱腸黏膜屏障作用，提高腸黏膜通透性，使各種細菌與有害物質(zhì)更易于進入門靜脈循環(huán)與全身血液循環(huán)。但是勒克萊爾（Leclercq）等人的研究結(jié)果表明，在酗酒者中也存在著腸黏膜通透性低且腸道菌群與常人并無明顯差異的情況[16]。

腸道菌群轉(zhuǎn)移與酒精肝

腸黏膜通透性增強可引發(fā)細菌轉(zhuǎn)移（bacterialtranslocation，BT），即腸道的細菌或其產(chǎn)物與組分通過上皮細胞粘膜層（epithelial mucosa）到達固有層（lamina propria）及其他器官（如肝臟）的病理現(xiàn)象。這些轉(zhuǎn)移的細菌包括腸桿菌（Enterobacteriaceae）、腸球菌（Enterococcus spp）、變形桿菌（Proteus spp）等，這些細菌多為革蘭氏陰性菌，并易引起炎癥。導(dǎo)致細菌轉(zhuǎn)移的病因包括腸黏膜通透性增強與小腸細菌過度增殖等?？死锼沟倌龋–hristina）等人的研究表明，糞腸球菌（Enterococcusfaecalis）大量增殖會引起腸球菌屬（Enterococcus）的轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的腸球菌能夠結(jié)合Kupffer細胞上的TLR2，促進其下游分子IL-1β的分泌并加重肝損傷[17]。

細菌轉(zhuǎn)移或與腸道抗菌肽的分泌減少有關(guān)。小腸上皮細胞與潘氏細胞（Paneth cell）可分泌一種名為REG-3（Regenerating islet-derived protein 3）的凝集素（lectin），這種蛋自作為一種抗菌肽能夠抑制革蘭氏陰性菌的繁殖，是維持腸黏膜菌群穩(wěn)定及其屏障作用的重要因素。對Reg3b缺陷型小鼠給予酒精，其腸腔內(nèi)細菌（luminal bacteria）未見明顯變化，而黏膜相關(guān)菌（mucosa-associated bacteria）顯著增多。黏膜菌的增多加強了微生物向腸系膜淋巴結(jié)與肝臟的轉(zhuǎn)移，進而加劇小鼠肝損傷這證實了REG-3可能對酒精肝病程發(fā)展具有一定的阻礙作用。而長期酗酒將導(dǎo)致腸道中REG-3的含量下降，造成黏膜寄生菌數(shù)量增高，并加強細菌向腸系膜淋巴結(jié)及肝臟的轉(zhuǎn)移，從而促進酒精性脂肪肝發(fā)展至脂肪性肝炎。相反，如果增加小腸上皮細胞中Reg3g的表達，粘膜層表面的細菌將被抑制，細菌轉(zhuǎn)移也將遭到減弱.小鼠會免于患上酒精性脂肪性肝炎[18]。

腸道免疫與酒精肝

腸道免疫系統(tǒng)已經(jīng)進化出保護人體免受細菌轉(zhuǎn)移與入侵的多種機制。其中一種就是由漿細胞（plasmacells）分泌的IgA（Immunoglobulin A）引起的適應(yīng)性免疫反應(yīng)（adaptive immune response）。分泌型免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A，sIgA）可以特異性結(jié)合腸道細菌，阻止細菌與腸細胞接觸。長期給予酒精會導(dǎo)致IgA含量在小鼠血漿中上升而在腸道中下降二與普通小鼠相比，在給予普通飼料的IgA基因敲除（IgA-/-）小鼠中，細菌轉(zhuǎn)移有所增強，但在長期酗酒模型中IgA-/-與野生型小鼠的肝臟損傷沒有明顯區(qū)別。有研究者認為，IgA缺失不影響酒精肝病程這一現(xiàn)象是由IgM代償性增加所導(dǎo)致的，但是腸道中免疫球蛋自M（Immunoglobulin M，IgM）的補償性作用還需進一步研究[19]。

腸道菌群在人體的消化、免疫、代謝等方面發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)有的研究證實，菌群的改變與肝病相關(guān)，菌群失調(diào)可以造成腸道屏障的破壞，通過細菌轉(zhuǎn)移以及人體免疫反應(yīng)造成Kupffer細胞介導(dǎo)的肝臟損傷。通過對無菌小鼠及酒精肝模型小鼠的研究，如LCFAs、次級膽汁酸等菌群代謝產(chǎn)物對酒精性肝病的作用得以確認，菌群在肝病發(fā)病機制中的地位越發(fā)突出對模型小鼠與臨床患者施以益生菌或糞菌移植（FecalMicrobiota Transplant，F(xiàn)MT）療法對肝病效果都很明顯，這為肝病的治療提供了新的思路。隨著宏基因組測序（metagenome sequencing）技術(shù)的不斷發(fā)展以及與包括代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)在內(nèi)的組學(xué)研究的融合，人類對腸道微生物與肝病的關(guān)系愈發(fā)了解這將為今后基于腸—肝軸的藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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關(guān)鍵詞：腸-肝軸 酒精肝 腸道菌群 菌群紊亂 菌群轉(zhuǎn)移