ⅠB～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析

關(guān)德鳳，陳思璐，陳葛舒逸，呂曉，楊永秀

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在2018年全球女性癌癥中排名第四[1]。在美國，2018年約有13 240例女性被確診為宮頸癌，4 170例婦女死亡[2]；而在中國，2015年約有99 000例被確診為宮頸癌，死亡人數(shù)約為31 000人，嚴重威脅女性生命健康[3]。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與宮頸癌具體治療方案和療效密切相關(guān)，也是影響患者預(yù)后的主要危險因素[4-6]。目前普遍認可的ⅠB～ⅡA期宮頸癌的標準術(shù)式是廣泛性子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣，其中ⅠB2、ⅡA2期可先行術(shù)前化療和（或）腔內(nèi)放療再行手術(shù)；對ⅡB期則首選放/化療，也可行新輔助化療降分期后再行手術(shù)[7-8]。但有文獻報道，早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，若按標準術(shù)式治療后并發(fā)癥較多，嚴重影響生活質(zhì)量[9]，部分學(xué)者對此存在爭議。因此術(shù)前、術(shù)后對盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的準確評價有利于綜合治療方案的制定和預(yù)后判斷。本研究回顧性分析630例手術(shù)治療的宮頸癌患者臨床資料，探討盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況及其影響因素，以期達到個性化治療的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月—2018年12月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院收治的961例宮頸癌患者的臨床資料。納入標準：病理確診為宮頸癌，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為ⅠB～ⅡB期；行廣泛性子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣；臨床資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并嚴重心、肝、腎、肺及精神疾病者；合并全身系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者；合并凝血功能障礙者。最終納入患者630例，年齡20～80歲，平均年齡（49.99±9.60）歲；FIGO 分期：ⅠB 123例，ⅡA 181例，ⅡB 326例；組織學(xué)類型：鱗癌574例，非鱗癌56例；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者176例。

1.2 治療方法 對630例患者行手術(shù)治療，腫瘤直徑≥4 cm的患者，術(shù)前行放療或新輔助化療，化療主要為以鉑類為主的聯(lián)合藥物化療，放療以腔內(nèi)放療為主。手術(shù)均行標準術(shù)式，盆腔淋巴結(jié)切除包括雙側(cè)宮旁/閉孔、髂內(nèi)、髂外、髂總、腹股溝深5組淋巴結(jié)連續(xù)整塊切除，切除的淋巴結(jié)按解剖部位分組標記并送病理檢查。術(shù)后病檢根據(jù)是否有中危及高危因素輔以體外放療或腔內(nèi)后裝放療，或輔以術(shù)前新輔助化療方案，或輔以放化療。

1.3 觀察指標 統(tǒng)計各解剖分區(qū)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)并計算分布情況，對年齡、臨床分期、術(shù)前鱗狀細胞癌抗原（SCC-Ag）、術(shù)前癌抗原125（CA125）、術(shù)前中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、組織學(xué)類型、細胞分化程度、宮體受累、脈管間隙受累（LVSI）以及宮頸間質(zhì)浸潤深度進行分析，探討宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。定量資料采用Kolmogorov-Smirov檢驗對其進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。定性資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率及分布特征 納入研究的630例患者，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移176例，轉(zhuǎn)移率為27.9%，其中以宮旁/閉孔轉(zhuǎn)移率最高，占21.3%（134/630），其余依次為髂內(nèi)（2.5%，16/630）、髂外（1.9%，12/630）、髂總（1.4%，9/630）和腹股溝深（0.8%，5/630）；單組轉(zhuǎn)移134例（76.1%），多組轉(zhuǎn)移42例（占23.9%），有8例為跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中宮旁/閉孔到髂總/腹股溝深6例、髂內(nèi)/外到髂總/腹股溝深2例。

納入研究的630例患者共切除盆腔淋巴結(jié)15628枚，中位切除23枚/例；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目共754枚，范圍為1～38枚/例，中位轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)為3枚/例；其中分布以宮旁/閉孔最多，占 74.8%（564/754），其余依次為髂內(nèi)（9.5%，72/754）、髂外（7.6%，57/754）、髂總（5.7%，43/754）和腹股溝深（2.4%，18/754）。

2.2 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床資料的單因素分析 ⅠB～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的臨床分期、細胞分化、宮體受累、LVSI、宮頸間質(zhì)浸潤深度、SCC-Ag和CA125水平有關(guān)（均P＜0.05），與年齡、組織學(xué)類型和NLR無關(guān)（均P＞0.05）。見表1。

表1 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床資料單因素分析

2.3 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床資料的多因素分析 以盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結(jié)果表明：低細胞分化（OR=3.874，95%CI：1.100～13.646，P=0.035）、深 1/3宮頸間質(zhì)浸潤 （OR=2.735，95%CI：1.675～4.466，P＜0.001）、LVSI（OR=73.822，95%CI：22.304～244.336，P＜0.001）是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，見表2。

3 討論

3.1 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分布特征及臨床意義 宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移途徑是直接蔓延和淋巴轉(zhuǎn)移，術(shù)前準確評估和判斷轉(zhuǎn)移風(fēng)險是治療宮頸癌的關(guān)鍵[10]。多年來，關(guān)于早期宮頸癌患者手術(shù)方式是進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃還是選擇性淋巴結(jié)清掃仍有爭議，因為前者可增加患者術(shù)后下肢水腫、血管神經(jīng)損傷、淋巴囊腫、感染等并發(fā)癥的風(fēng)險，進而影響免疫功能及生活質(zhì)量；而后者可致轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)未切除干凈，增加患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。對此，諸多學(xué)者對宮頸癌盆腔淋巴結(jié)的分布特征及轉(zhuǎn)移途徑進行研究，以此指導(dǎo)手術(shù)治療。Ouldamer等[11]通過文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)在1 301例宮頸癌患者中，83.7%的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位于閉孔、髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)。Buchsbaum[12]研究描述了宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的3條途徑，第1條從側(cè)方轉(zhuǎn)移：閉孔到髂內(nèi)/外到髂總淋巴結(jié)；第2條向前轉(zhuǎn)移到髂外淋巴結(jié)；第3條向后轉(zhuǎn)移至髂總、骶淋巴結(jié)及腹主動脈旁淋巴結(jié)。Sakuragi[13]研究208例ⅠB～ⅡB期行手術(shù)治療的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)最易受累的是閉孔區(qū)，占18.8%，其次分別為髂內(nèi)、髂總和宮旁淋巴結(jié)（9.1%）、主動脈旁淋巴結(jié)（4.3%）、髂外淋巴結(jié)（3.8%）。本研究結(jié)果表明，630例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為27.9%，且宮旁和閉孔（21.3%）是最易受累的解剖分區(qū)，其次是髂內(nèi)（2.5%）、髂外（1.9%）淋巴結(jié)，髂總（1.4%）和腹股溝深（0.8%）淋巴結(jié)受累相對較少；754枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的分布概率自高而低分別為宮旁/閉孔（74.8%）、髂內(nèi)（9.5%）、髂外（7.6%）、髂總（5.7%）、腹股溝深（2.4%），與文獻報道相近[14-15]；但是有部分淋巴結(jié)通過跳躍式轉(zhuǎn)移，如采用選擇性淋巴結(jié)清掃，可能致轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清掃不徹底。因此，在宮頸癌手術(shù)切除盆腔淋巴結(jié)時，應(yīng)將重點放在宮旁/閉孔區(qū)，其他區(qū)域也不可忽視，否則影響術(shù)后治療、療效及預(yù)后的判斷。

3.2 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素 部分宮頸癌患者術(shù)后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，與高危臨床病理因素有關(guān)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的重要因素之一[16-17]。有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者5年生存率為80%～98%，若合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率降至50%左右[18]。對此，有學(xué)者就宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素進行研究。Pallavi等[19]研究結(jié)果表明LVSI和宮頸深肌層浸潤是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Milam等[20]研究結(jié)果提示LVSI與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)與LVSI陰性者相比，LVSI陽性者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。Sakuragi[13]和Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與FIGO分期、深肌層浸潤、分化程度、LVSI等臨床病理因素有關(guān)。本研究中，單因素分析結(jié)果提示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床分期、細胞分化、宮體受累、LVSI、宮頸間質(zhì)浸潤、SCC-Ag和CA125水平有關(guān)，多因素分析結(jié)果表明低細胞分化、深宮頸間質(zhì)浸潤和LVSI是宮頸癌患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其中LVSI危險性最高，發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是陰性者的73.822倍，低細胞分化患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是高細胞分化者的3.874倍，深1/3宮頸間質(zhì)浸潤患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是淺1/3宮頸間質(zhì)浸潤者的2.735倍。低細胞分化者可能是由于癌細胞分化能力差，易浸潤宮旁組織或脈管并形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而深宮頸間質(zhì)浸潤和LVSI者可能是由于間質(zhì)有豐富的血管和淋巴管，腫瘤浸潤越深則LVSI和經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移的幾率越大，這與研究結(jié)果LVSI者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險性最高一致，也符合LVSI是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)類型與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，可能與術(shù)前放療或新輔助化療有關(guān)[22]；年齡和NLR與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，可能是與本研究為回顧性資料分析、非統(tǒng)一測定血常規(guī)水平、研究樣本量小等有關(guān)。

綜上所述，低細胞分化、深宮頸間質(zhì)浸潤、LVSI是宮頸癌患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。術(shù)前可通過錐切病理結(jié)果評定細胞分化程度、宮頸間質(zhì)浸潤深度和LVSI與否，配合影像學(xué)檢查預(yù)估宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險，為手術(shù)切除范圍提供參考。

表2 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床資料的多因素分析結(jié)果