腦血管病患者腦微出血的危險(xiǎn)因素分析

舒俊龍，黃一寧，李凡，孫葳

腦微出血是腦小血管病的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，目前認(rèn)為其與癥狀性腦出血、認(rèn)知障礙的發(fā)生存在重要聯(lián)系［1-2］。來(lái)自無(wú)癥狀的社區(qū)人群流行病學(xué)調(diào)查顯示，在65歲以上的老年人群中，腦微出血的檢出率為3.8%～15.3%［3-5］，其比例隨著年齡的增加逐漸升高，而在腦血管病人群中，這種比例則更為明顯，為15%～80%［6］。然而，關(guān)于腦微出血出現(xiàn)的具體原因和發(fā)生機(jī)制，目前研究并未有明確的結(jié)論。研究其危險(xiǎn)因素的構(gòu)成，將有助于其臨床檢出及發(fā)生機(jī)制的探索。

本研究意義：

本研究通過(guò)選擇臨床中常見(jiàn)的腦血管病人群為研究對(duì)象，分析一些常見(jiàn)血管危險(xiǎn)因素和影像學(xué)指標(biāo)對(duì)腦微出血檢出的影響，證實(shí)腦出血、肥胖、重度白質(zhì)病變尤其是基底核區(qū)白質(zhì)病變是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這一發(fā)現(xiàn)一方面將有助于更進(jìn)一步的腦微出血發(fā)生機(jī)制研究，另一方面也有利于指導(dǎo)臨床工作者有針對(duì)性地選取患者進(jìn)行腦微出血篩查，評(píng)估未來(lái)發(fā)生癥狀性腦出血或認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性篩選于2009年1月—2014年2月在北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院就診的腦血管病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)國(guó)際疾病分類（ICD-10），出院診斷歸屬于腦血管病，如短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、血管性癡呆等；（2）具備住院同期相關(guān)的顱腦MRI平掃的影像資料，MR序列要求至少包含T2/T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、T2*梯度回波序列（GRE）/磁敏感加權(quán)成像（SWI）等序列。排除標(biāo)準(zhǔn)為其他診斷中存在如炎性脫髓鞘疾病、顱內(nèi)腫瘤、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等可出現(xiàn)腦部影像學(xué)改變的非血管性疾病。共200例患者納入研究，其中短暫性腦缺血發(fā)作/腦梗死患者138例，腦出血患者43例，其他腦血管病患者19例。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床信息 所有入選患者的臨床信息包括性別、年齡、臨床診斷、相關(guān)血管危險(xiǎn)因素及抗血栓藥物使用史等被記錄。其中，血管危險(xiǎn)因素包括：高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全、吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上）、肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2）、腦血管病家族史等。1.3 血管條件評(píng)價(jià) 通過(guò)入院后相關(guān)顱內(nèi)外腦血管檢查結(jié)果資料（頸部血管彩超、經(jīng)顱多普勒、磁共振血管成像/CT血管造影、數(shù)字減影血管造影等），顱內(nèi)外腦血管的動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄情況被搜集。定義1種或多種檢查手段發(fā)現(xiàn)的血管狹窄程度≥50%為中-重度狹窄，＜50%為無(wú)或輕度狹窄。

1.4 影像分析 研究者在Radiant Dicom Viewer軟件上對(duì)所有患者原始DICOM格式MR圖像進(jìn)行閱片和分析。采用年齡相關(guān)白質(zhì)改變（ARWMC）評(píng)分量表［7］和腦微出血解剖評(píng)分量表（MARS）［8］，分別記錄雙側(cè)皮質(zhì)下區(qū)域（額區(qū)、頂枕區(qū)、顳區(qū)）、基底核區(qū)及幕下等區(qū)域的白質(zhì)病變和腦微出血嚴(yán)重程度。其中，白質(zhì)病變進(jìn)行等級(jí)評(píng)分，針對(duì)皮質(zhì)下各區(qū)域和幕下區(qū)域，無(wú)病灶、局部散在病灶、病灶初步融合和病灶彌漫分別計(jì)為0、1、2、3分，而針對(duì)基底核區(qū)，無(wú)病灶、1個(gè)局部病灶（≥5 mm）、1個(gè)以上局部病灶及融合病灶依次計(jì)為0、1、2、3分。腦微出血?jiǎng)t記錄各區(qū)域存在的數(shù)目。此外，為了減少評(píng)估者主觀意向帶來(lái)的調(diào)查者偏倚，評(píng)估者在進(jìn)行評(píng)分時(shí)對(duì)患者臨床信息并不知情，其分別于不同時(shí)段對(duì)同一患者的白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血進(jìn)行分別評(píng)分。

根據(jù)結(jié)果分布情況，以中位數(shù)為分界點(diǎn)，對(duì)白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血的嚴(yán)重程度做出了分類，定義白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分≥7分為重度白質(zhì)病變，腦微出血總數(shù)≥5個(gè)為重度微出血。同時(shí)，在皮質(zhì)下區(qū)域，白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分≥5分為重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變，基底核區(qū)白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分≥3分為重度基底核白質(zhì)病變。不同程度的皮質(zhì)下、基底核、幕下白質(zhì)病變及腦微出血影像見(jiàn)圖1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；采用單因素及多因素Logistic回歸分析影響腦微出血的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1 不同嚴(yán)重程度的白質(zhì)病變及腦微出血Figure 1 White matter lesions and CMBs of different severity

2.1 臨床特點(diǎn) 200例患者中，男136例（68.0%），女64例（32.0%）；平均年齡（65.0±12.6）歲；高血壓172例（86.0%），糖尿病66例（33.0%），高脂血癥100例（50.0%），冠心病32例（16.0%），心房顫動(dòng)29例（14.5%），高同型半胱氨酸血癥60例（30.0%），腎功能不全23例（11.5%），吸煙81例（40.5%），肥胖19例（9.5%），腦血管病家族史58例（29.0%）；抗血栓藥物未使用46例（23.0%），使用抗血小板藥138例（69.0%），使用抗凝藥16例（8.0%）；中-重度狹窄73例（36.5%），無(wú)或輕度狹窄127例（63.5%）；重度白質(zhì)病變75例（37.5%），重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變73例（36.5%），重度基底核白質(zhì)病變44例（22.0%），幕下白質(zhì)病變38例（18.0%）；71例（35.5%）存在腦微出血，其中1～2個(gè)病灶35例（17.5%），3～4個(gè)病灶8例（4.0%），≥5個(gè)病灶28例（14.0%）。

2.2 有無(wú)腦微出血患者的臨床特點(diǎn)比較 有無(wú)腦微出血患者男性所占比例、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全、吸煙、腦血管病家族史、抗血小板藥使用、中-重度狹窄所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；有無(wú)腦微出血患者臨床診斷、心房顫動(dòng)、肥胖、未使用抗血栓藥物、抗凝藥使用、重度白質(zhì)病變、重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變、重度基底核白質(zhì)病變、幕下白質(zhì)病變所占比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 單因素Logistic回歸分析 以是否有腦微出血為因變量（賦值：有=1，無(wú)=0），根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道腦微出血常見(jiàn)危險(xiǎn)因素［9］和本次研究人群分布特點(diǎn)，選擇性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：＞65歲=1，≤65歲=0）、腦出血（賦值：有=1，無(wú)=0）、高血壓（賦值：有=1，無(wú)=0）、肥胖（賦值：有=1，無(wú)=0）、腦血管病家族史（賦值：有=1，無(wú)=0）、中-重度狹窄（賦值：有=1，無(wú)=0）、重度白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）、重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）、重度基底核白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）、幕下白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）為自變量，逐次行單因素二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腦出血、肥胖、重度白質(zhì)病變、重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變、重度基底核白質(zhì)病變、幕下白質(zhì)病變與腦微出血有關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 相關(guān)性分析 繪制基底核白質(zhì)病變和皮質(zhì)下白質(zhì)病變嚴(yán)重程度與腦微出血檢出的累積條形圖（見(jiàn)圖2）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，基底核白質(zhì)病變、皮質(zhì)下白質(zhì)病變嚴(yán)重程度與腦微出血計(jì)數(shù)呈正相關(guān)（r=0.485、0.338，P＜0.001）。

2.5 多因素Logistic回歸分析 以是否有腦微出血為因變量（賦值：有=1，無(wú)=0），根據(jù)單因素分析結(jié)果，以腦出血（賦值：有=1，無(wú)=0）、肥胖（賦值：有=1，無(wú)=0）、重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）、重度基底核白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）、幕下白質(zhì)病變（賦值：有=1，無(wú)=0）為自變量，使用后退法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果提示，腦出血、肥胖、重度皮質(zhì)下白質(zhì)病變、重度基底核白質(zhì)病變是腦血管病患者腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

3 討論

圖2 白質(zhì)病變嚴(yán)重程度與腦微出血分布的累計(jì)條形圖Figure 2 Stacked bar graphs for distribution of CMBs and white matter lesions in patients with cerebrovascular diseases

越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，腦微出血的檢出常提示更加嚴(yán)重的腦小血管病變，同時(shí)也意味著不良的臨床預(yù)后，如腦出血的高發(fā)、癡呆、日常行動(dòng)能力下降等，對(duì)臨床治療方案選擇的影響也日益凸顯［10-11］。臨床共識(shí)也提議應(yīng)當(dāng)將T2*GRE/SWI序列納入到常規(guī)的腦血管病MR檢查序列［12］。然而，出于時(shí)間、人力成本等多方面的原因，當(dāng)前我國(guó)大部分的醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍然并不能在MR檢查中實(shí)現(xiàn)常規(guī)包含這些序列，有針對(duì)性地選擇性掃描仍是常態(tài)。在這一前提下，通過(guò)簡(jiǎn)單易得的臨床和影像資料篩選出腦微出血的高?；颊撸M(jìn)而進(jìn)行有目的性的甄別，具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)臨床意義。與既往社區(qū)人群腦微出血的危險(xiǎn)因素研究不同，本研究重點(diǎn)主要放在腦血管病患者中。因而一些廣為人知的腦微出血的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓等［4］，在結(jié)果分析中并未顯示出明顯的差異。使得本結(jié)論將有助于在本就高危的人群（如高血壓患者）中進(jìn)行更進(jìn)一步的腦微出血預(yù)警。分析結(jié)果表明，腦出血、肥胖、重度白質(zhì)病變是腦血管病患者并發(fā)腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示在臨床工作中對(duì)于合并一項(xiàng)或多項(xiàng)因素的患者，應(yīng)當(dāng)注重腦微出血評(píng)估，必要時(shí)應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整治療方案。

表2 腦血管病患者中腦微出血影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for CMBs in patients with cerebrovascular diseases

表3 腦血管病患者腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CMBs in patients with cerebrovascular diseases

其次，相較于總體白質(zhì)病變程度或其他部位白質(zhì)病變程度而言，重度基底核白質(zhì)病變是一個(gè)更好地預(yù)測(cè)腦微出血的指標(biāo)，這是首次在本研究中被提及的觀點(diǎn)。與既往研究中用到的深部白質(zhì)高信號(hào)（DWMH）與腦室周圍高信號(hào)（PVH）［9］不同，這一概念區(qū)域性更強(qiáng)，在臨床應(yīng)用中也更具指導(dǎo)性。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于皮質(zhì)下白質(zhì)病變極重的患者（ARWMC評(píng)分＞8分），有30%～40%的個(gè)體找不到腦微出血的存在，而對(duì)基底核白質(zhì)病變極重的患者（ARWMC評(píng)分5～6分），則僅有10%的個(gè)體無(wú)腦微出血的發(fā)現(xiàn)。那么，是什么原因?qū)е铝诉@一結(jié)果？文獻(xiàn)表明，基底核部位的小血管與皮質(zhì)下半卵圓中心中的小血管在解剖結(jié)構(gòu)上存在一定差異［13］。兩個(gè)部位的小血管均由微動(dòng)脈（直徑＜300 μm）與毛細(xì)血管（直徑6～8 μm）組成。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間擁有比微動(dòng)脈更為致密的緊密連接，使得微動(dòng)脈水平血-腦脊液屏障更易破壞而導(dǎo)致白質(zhì)改變。同時(shí)，基底核部位的微動(dòng)脈有兩層軟腦膜包裹，而進(jìn)入皮質(zhì)下深部白質(zhì)的微動(dòng)脈則僅有1層，使得基底核微動(dòng)脈周邊組織較皮質(zhì)下穿支動(dòng)脈周邊組織更少受到血管病變影響。故而認(rèn)為，基底核部位的白質(zhì)病變可能代表著更嚴(yán)重的微動(dòng)脈受累，因而更易合并腦微出血的出現(xiàn)。

不足的是，本研究?jī)H是單中心回顧性研究，盡管數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示出明顯的相關(guān)性，但這些危險(xiǎn)因素對(duì)于腦微出血的提示意義將更多地依賴于未來(lái)前瞻性隊(duì)列研究的驗(yàn)證。同時(shí)，本研究人群更多集中于高血壓相關(guān)腦血管病，對(duì)于其他常合并腦微出血的腦血管病如腦淀粉樣血管病涉及較少，因而在結(jié)論的推廣上可能也將受到一定的限制。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在腦血管病患者中，腦出血、肥胖、重度白質(zhì)病變是腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)，相較于皮質(zhì)下白質(zhì)病變，重度基底核白質(zhì)病變是更好的腦微出血預(yù)測(cè)指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：舒俊龍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；舒俊龍、李凡進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；黃一寧、孫葳進(jìn)行論文的修訂；孫葳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；黃一寧對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。