骨饑餓綜合征導(dǎo)致低鈣抽搐一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王玉霞，于露，曾慶萃，劉曉峰，龍懷聰*

骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome，HBS）是指嚴(yán)重的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及術(shù)前高骨轉(zhuǎn)換的患者在甲狀旁腺切除術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺激素被抑制，從而導(dǎo)致快速的、嚴(yán)重的、持久的低鈣血癥，同時(shí)可合并低磷、低鎂血癥。HBS可表現(xiàn)為骨脫鈣、骨變形、高血鈣、腎結(jié)石、病理性骨折等一系列病理活動(dòng)過程。臨床少見，主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性三類。HBS是甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者行甲狀旁腺部分切除術(shù)后一種少見的并發(fā)癥。當(dāng)血鈣＜2.0 mmol/L時(shí)，可導(dǎo)致低鈣抽搐，當(dāng)血鈣＜0.88 mmol/L時(shí)，患者可出現(xiàn)除骨骼肌抽搐外的呼吸肌強(qiáng)直性痙攣，發(fā)生低鈣危象，導(dǎo)致呼吸困難，嚴(yán)重可危及生命。本文將通過1例HBS導(dǎo)致低鈣抽搐成功救治的病例，結(jié)合系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高HBS的診療水平。

1 病例簡介

患者，男，28歲，因“全身骨、關(guān)節(jié)疼痛3年余，加重9個(gè)月”于2018-01-23收住四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)疼痛，2年前外院就診，發(fā)現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)囊腫，行手術(shù)治療。9個(gè)月前患者開始出現(xiàn)雙側(cè)肋骨、腰骶部、足跟及腹股溝區(qū)疼痛，外院診斷考慮“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，外院查：骶髂關(guān)節(jié)CT示“（1）雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生、退變；（2）雙側(cè)髂骨骨質(zhì)缺損；（3）左側(cè)股骨頭、頸低密度影，考慮為囊性變”；骨ECT示“顱骨放射性分布增高，呈‘頭盔征’，雙側(cè)肋骨及肋軟骨交界處點(diǎn)狀放射性濃聚影，呈‘串珠征’，部分骨代謝增高表現(xiàn)（見圖1），考慮代謝性骨病”；血清電解質(zhì)示“血清鈣2.96 mmol/L（參考范圍：2.11～2.52 mmol/L），血清磷0.56 mmol/L（參考范圍：0.85～1.51 mmol/L）”。2018-01-22于本院風(fēng)濕免疫科門診查血清鈣2.89 mmol/L，血清磷0.60 mmol/L，堿性磷酸酶581 U/L（參考范圍：45～125 U/L），骨代謝指標(biāo)：β-膠原特殊序列2 099 ng/L（參考范圍：43～783 ng/L），總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽320.40 μg/L（參考范圍：9.06～76.24 μg/L），25-羥基維生素D 8.67 μg/L（參考范圍：≥30.00 μg/L），人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）陰性。既往史：5年前發(fā)現(xiàn)雙腎結(jié)石，行經(jīng)尿道取石。首次入院查體：血壓112/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），跛行步態(tài)，各椎體無明顯壓痛。入院查血清鈣2.94 mmol/L，血清磷0.54 mmol/L，堿性磷酸酶496 U/L，甲狀旁腺素（PTH）1 275 ng/L（參考范圍：10～69 ng/L），糖類抗原CA72-4 22.83 U/ml（參考范圍：＜6.90 U/ml）。顱骨及骶髂關(guān)節(jié)攝片示“雙側(cè)顳部重疊影區(qū)透光度增高，雙側(cè)顳部及枕部顱骨厚薄不均，左側(cè)為甚，內(nèi)緣皮質(zhì)不均勻（見圖2），原因？代謝性骨病樣改變？其他？雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面密度增高，其關(guān)節(jié)間隙模糊欠清，關(guān)節(jié)間隙變窄，以左側(cè)為甚，考慮骶髂關(guān)節(jié)炎可能大，其他？請(qǐng)結(jié)合臨床及相關(guān)檢查考慮；腰椎生理弧弓存在，序列連續(xù)；腰椎椎體形態(tài)及骨質(zhì)未見確切異常；腰椎的椎間隙未見增寬、變窄”。甲狀腺彩超示“甲狀腺左側(cè)葉下極探及大小29 mm×17 mm低回聲團(tuán)塊，邊界清晰，形態(tài)較規(guī)則，血流信號(hào)1～2級(jí)；左上甲狀旁腺7 mm×3 mm，左下甲狀旁腺7 mm×3 mm，右上甲狀旁腺6 mm×4 mm，右下甲狀旁腺5 mm×4 mm，呈稍高回聲結(jié)節(jié)，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，血流信號(hào)未見明顯異?！?。甲狀腺ECT示“甲狀腺左葉中下份后方結(jié)節(jié)影，考慮甲狀旁腺腺瘤并功能亢進(jìn)所致”。骨密度檢查示“腰椎骨密度（-3.1 SD）低于同齡參考范圍（參考范圍：-1.0～1.0 SD）；左側(cè)股骨骨密度（-3.5 SD）低于參考范圍（參考范圍：-1.0～1.0 SD）。骨質(zhì)疏松？”，診斷：（1）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺腺瘤，繼發(fā)性高鈣血癥；（2）繼發(fā)性重度骨質(zhì)疏松。治療給予充分水化，降鈣素肌肉注射，呋塞米利尿，血鈣下降至2.79 mmol/L，擬給予帕米磷酸鹽輸注，但患者要求出院。

患者出院后7 d，于2018-03-09入本院血管外科住院行“雙側(cè)甲狀旁腺探查+左側(cè)甲狀旁腺切除+雙側(cè)喉返神經(jīng)探查+術(shù)中冰凍”，術(shù)中冰凍“左下甲狀旁腺”送檢為增生的甲狀旁腺組織。術(shù)后病理示甲狀旁腺腺瘤（見圖3）。術(shù)后第1天查PTH＜3 ng/L，血清鈣2.20 mmol/L，術(shù)后第3天血清鈣1.79 mmol/L，治療給予靜脈補(bǔ)鈣3 g/d，同時(shí)口服鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司）0.6 g，3次/d，骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司）0.5 μg，2次/d。術(shù)后第8天患者自動(dòng)出院，出院時(shí)查血清鈣1.79 mmol/L。后患者感全身麻木，間斷于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診靜脈補(bǔ)鈣3 g/d治療，但仍有每日感全身麻木不適。

術(shù)后1個(gè)月，患者于2018-04-08于本院門診查血清鈣1.29 mmol/L，第3次入院。入科后查PTH 24 ng/L，維生素D 69.005 μg/L（參考范圍：≥30.000 μg/L），血清鈣1.76 mmol/L，血清磷1.74 mmol/L，堿性磷酸酶478 U/L。立即給予5%葡萄糖125 ml+10%葡萄糖酸鈣6 g靜脈泵入補(bǔ)鈣，維生素D240萬U肌肉注射，入院后12 h，患者出現(xiàn)低鈣抽搐，伴呼吸困難，心電監(jiān)護(hù)示心率130次/min，呼吸28次/min，血氧飽和度81%，查血清鈣1.61 mmol/L，立即靜脈緩?fù)?0%葡萄糖酸鈣3次，共3 g，入院第1天共靜脈補(bǔ)鈣12 g，口服鈣爾奇D 0.6 g，4次/d，骨化三醇軟膠囊0.5 μg，4次/d，靜脈滴注門冬酸鉀鎂等，此后根據(jù)血清鈣調(diào)整靜脈補(bǔ)鈣量，前3 d每日靜脈補(bǔ)鈣量12 g，后減量為靜脈補(bǔ)鈣9 g，1次/d，共9 d；6 g，1次/d，共3 d，后患者感肢端麻木次數(shù)較前明顯減少，復(fù)查血清鈣2.15 mmol/L，后出院。出院繼續(xù)服用碳酸鈣D3600 mg，2次/d，骨化三醇軟膠囊0.25 μg，1次/d。

圖1 骨ECT：顱骨放射性分布增高，呈“頭盔征”，雙側(cè)肋骨及肋軟骨交界處點(diǎn)狀放射性濃聚影，呈“串珠征”，部分骨代謝增高表現(xiàn)Figure 1 Bone emission computed tomography：radioactive distribution of skull increased，showing a “helmet sign”. Radioactive concentration at the junction of bilateral ribs and costal cartilage showed a “string of beads sign”. Some bone metabolism increased圖2 顱骨攝片：雙側(cè)顳部重疊影區(qū)透光度增高，雙側(cè)顳部及枕部顱骨厚薄不均，左側(cè)為甚，內(nèi)緣皮質(zhì)不均勻Figure 2 X-ray of skull：the translucency of overlapping shadow area of bilateral temporal region increased，skull thickness of bilateral temporal and occipital region was uneven，especially on the left side，and cortex of inner margin was uneven圖3 左下甲狀旁腺活檢病理示：甲狀旁腺腺瘤（HE，中倍放大）Figure 3 Left inferior parathyroid gland biopsy：parathyroid adenoma

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome）”“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)綜合征（primary hyperparathyroidism syndrome）”“原發(fā)性甲旁亢術(shù)后（postoperative treatment of primary hyperparathyroidism）”“低鈣血癥（hypocalcemia）”“低鈣危象（hypocalcic crisis）”為關(guān)鍵詞，于萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)、PubMed中檢索關(guān)于HBS及HBS導(dǎo)致低鈣抽搐的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2018年3月，共檢索到30篇關(guān)于HBS的文獻(xiàn)，其中國內(nèi)4篇，國外26篇，共122例HBS患者。其中原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后發(fā)生HBS者53例，病因包括甲狀旁腺腺瘤42例（79.2%），甲狀旁腺癌6例（11.3%），甲狀旁腺增生2例（3.8%），異位甲狀旁腺腺瘤1例（1.9%），多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，Graves'病，肢端肥大癥）1例（1.9%），Ⅰb型假性甲狀旁腺功能減退癥1例（1.9%）。53例患者中男16例，女37例；年齡10～68歲，平均年齡（35.2±11.5）歲；病程2～6年，平均病程（3.4±1.3）年；平均PTH（252±12）ng/L；合并多發(fā)性棕色瘤4例，病理性骨折1例。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后發(fā)生HBS者69例，病因包括腎衰竭68例（98.6%），前列腺癌1例（1.4%）。69例患者中男31例，女38例；年齡59～67歲，平均年齡（62.0±3.8）歲；病程6～12年，平均病程（8.3±2.5）年；PTH最高108 ng/L；合并多發(fā)性棕色瘤1例。經(jīng)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，原發(fā)性HBS患者平均年齡小于繼發(fā)性HBS患者，平均病程短于繼發(fā)性HBS患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-18.131，-12.977，P＜0.001）。

122例HBS患者中發(fā)生低鈣抽搐4例，其中3例為手足抽搐，1例為舌肌抽搐導(dǎo)致失語；發(fā)生喉頭痙攣1例；心律失常2例（見表1）［1-4］。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 HBS是一種少見的甲狀旁腺切除術(shù)后并發(fā)癥，早在1948年ALBRIGHT和REIFEN-STEIN對(duì)其進(jìn)行報(bào)道，指出其發(fā)生率為13%～30%［5］。這種嚴(yán)重的低鈣血癥被認(rèn)為是由于作用于破骨細(xì)胞骨吸收的PTH突然減少，而成骨細(xì)胞成骨的過程并未受影響，從而導(dǎo)致大量血鈣入骨。其臨床表現(xiàn)為低鈣相關(guān)的神經(jīng)肌肉激惹性增加，輕者可出現(xiàn)肢端麻木，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低鈣抽搐，喉頭水腫，甚至心律失常。嚴(yán)重低鈣血癥同時(shí)可伴有低鎂［6］。

3.2 危險(xiǎn)因素 HBS是多因素造成的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥。HBS發(fā)展的危險(xiǎn)因素包括：大的甲狀旁腺腺瘤，年齡＞60歲，術(shù)前血清PTH、鈣和堿性磷酸酶水平高。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)針對(duì)HBS的危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高齡、甲狀旁腺術(shù)中切除體積偏大、放射檢查骨病嚴(yán)重以及維生素D缺乏均為其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)25%～90%的患者影像學(xué)均有骨病表現(xiàn)，僅0～6%的患者無骨骼受累［7］。有研究指出術(shù)前25-羥基維生素D的缺乏與HBS無關(guān)，經(jīng)多變量分析與HBS唯一有關(guān)的因素為術(shù)前高PTH水平，由于HBS在術(shù)前不能被準(zhǔn)確預(yù)知，因此建議術(shù)后常規(guī)給予補(bǔ)充鈣劑和維生素D改善骨代謝［8］。術(shù)前低骨礦化及甲狀旁腺腺瘤過大均為HBS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素［7］。CAMPUSANO等［4］報(bào)道1例29歲甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后出現(xiàn)HBS的患者，初始骨密度T評(píng)分明顯偏低（L2～L4：-3.14；股骨頸：-3.07），經(jīng)過18 d的鈣輸注，骨密度增加了17%，治療147 d后骨密度正常，增加了61%，指出術(shù)前松質(zhì)骨密度對(duì)HBS的發(fā)生起預(yù)測作用。有研究對(duì)一組病例進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，堿性磷酸酶是HBS的預(yù)測變量，堿性磷酸酶可反映骨代謝中骨的吸收及破壞［6］。術(shù)后堿性磷酸酶的下降為預(yù)測HBS發(fā)生的指標(biāo)之一。本研究患者術(shù)前PTH高達(dá)1 275 ng/L，血清鈣2.96 mmol/L，血清堿性磷酸酶581 U/L，且骨病嚴(yán)重，骨密度減低考慮為發(fā)生嚴(yán)重HBS導(dǎo)致低鈣抽搐的主要原因。因此，臨床上對(duì)患病時(shí)間長，術(shù)前血清鈣及血清堿性磷酸酶升高，骨骼受累嚴(yán)重，術(shù)前PTH水平高的原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，均需警惕術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重HBS，發(fā)生低鈣抽搐，喉頭水腫，甚至心律失常等致死性風(fēng)險(xiǎn)。

表1 發(fā)生低鈣抽搐HBS患者一般資料Table 1 General data of HBS patients with hypocalcemic tetany

3.3 預(yù)防及治療 雙磷酸鹽類藥物術(shù)前治療已被認(rèn)為是減少術(shù)后低鈣血癥的方法之一，但到目前為止，無前瞻性研究［7］。一項(xiàng)回顧性分析對(duì)37例終末期腎病合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后患者進(jìn)行調(diào)查，其中27例術(shù)前使用帕米磷酸鹽，術(shù)后血鈣中位數(shù)為2.30 mmol/L，僅2例需靜脈注射葡萄糖酸鈣；而未使用帕米磷酸鹽的10例患者，術(shù)后第1天血鈣降至中位數(shù)2.08 mmol/L，均需靜脈注射葡萄糖酸鈣，術(shù)前給予雙侖磷酸鹽與術(shù)前口服大劑量骨化三醇及鈣劑相比，可減少術(shù)后密切監(jiān)測血清鈣的次數(shù)，縮短住院時(shí)間，降低病死率，但從遠(yuǎn)期來看，雙侖磷酸鹽可能延緩骨重塑［9］。盡管在高危患者中預(yù)防HBS包括術(shù)前維生素D，但雙磷酸鹽類藥物的作用尚未確定［10］。隨著骨骼重新礦化，骨生化標(biāo)志物恢復(fù)正常，HBS得到緩解。當(dāng)血清鈣＜2.00 mmol/L時(shí)，可導(dǎo)致低鈣抽搐，對(duì)于嚴(yán)重的低鈣血癥引起手足抽搐、喉痙攣、驚厥或癲癇大發(fā)作，必要時(shí)需在重癥監(jiān)護(hù)室中心靜脈導(dǎo)管下靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10～20 ml，抽搐嚴(yán)重者，可持續(xù)靜脈泵入鈣劑，速度不超過元素鈣4 mg·kg-1·h-1（1 g葡萄糖酸鈣含93 mg元素鈣），定期監(jiān)測血清鈣，使其維持在2.00～2.20 mmol/L，避免發(fā)生高鈣血癥導(dǎo)致致死性心律失常。HBS早期每日補(bǔ)鈣量6～12 g，且需靜脈補(bǔ)充，口服補(bǔ)鈣易早期進(jìn)行，治療的持續(xù)時(shí)間取決于HBS的癥狀和嚴(yán)重程度，HBS維生素D及鈣劑的替代治療可能需要1年，甚至更長。有報(bào)道腎移植的甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后HBS的替代治療可長達(dá)20個(gè)月。ANDRYSIAK-MAMOS等［11］發(fā)現(xiàn)特立帕肽（teriparatide acetate）可用于需要長時(shí)間靜脈補(bǔ)鈣的HBS患者?；颊咝g(shù)后早期于外院門診每日靜脈補(bǔ)鈣量3 g，不能有效改善其低鈣血癥，入本院時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣導(dǎo)致全身抽搐，心律失常，經(jīng)靜脈泵入葡萄糖酸鈣及靜脈補(bǔ)鈣等搶救治療后緩解，靜脈補(bǔ)鈣時(shí)間長達(dá)45 d，可見對(duì)HBS的早期認(rèn)識(shí)及充分及時(shí)的補(bǔ)鈣可減少低鈣導(dǎo)致的不良事件發(fā)生，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)。

HBS常被誤診為“風(fēng)濕”“骨病”等，常發(fā)現(xiàn)即為中晚期，手術(shù)雖解除原發(fā)病灶，但其出現(xiàn)的繼發(fā)骨損傷難以恢復(fù)，應(yīng)早診斷、早治療。在甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后出現(xiàn)的低鈣應(yīng)及時(shí)做出正確的分析及判斷，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群，如高齡、患病時(shí)間長、術(shù)前血清鈣及血清堿性磷酸酶升高，骨骼受累嚴(yán)重，術(shù)前PTH水平高等患者，在術(shù)前應(yīng)進(jìn)行有效的預(yù)測和評(píng)估，減少HBS導(dǎo)致低鈣危象的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：王玉霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集，撰寫論文；王玉霞、于露、曾慶萃、劉曉峰進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；王玉霞、龍懷聰進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。