海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物

王聰 雷福厚 譚學(xué)才 李小燕 楊立芳 朱晨

(廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西高校食品安全與藥物分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西民族大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，南寧 530006)

海洋擬諾卡菌由于其獨(dú)特的代謝途徑和生理功能，成為海洋放線菌活性天然產(chǎn)物的重要來(lái)源。朱偉明教授課題組對(duì)2010—2013年初的海洋放線菌新天然產(chǎn)物的統(tǒng)計(jì)表明，對(duì)擬諾卡菌的研究?jī)H次于鏈霉菌[1]。海洋擬諾卡菌來(lái)源的新天然產(chǎn)物的研究始于2001年，Davidson課題組報(bào)道了首例海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物kahakamides A(7)和B(8)[1]；截止至2018年6月的17年時(shí)間里，已報(bào)道了65個(gè)海洋擬諾卡菌新天然產(chǎn)物。這些天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型包括吡喃酮類、二酮哌嗪類、多肽類等；并具有多種生物活性，包括抗菌、抗腫瘤和抗炎等。因此海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物可能是海洋微生物藥物先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源，本文從海洋擬諾卡菌的菌株來(lái)源、化合物結(jié)構(gòu)和生物活性出發(fā)，綜述了65個(gè)海洋擬諾卡菌來(lái)源的新天然產(chǎn)物。

1 海洋動(dòng)物來(lái)源擬諾卡菌的新天然產(chǎn)物(圖1)

擬諾卡菌(Nocardiopsissp.)HB383(德國(guó)波羅的海，海綿Halichondria panicea)代謝產(chǎn)生γ-吡喃酮類化合物nocapyrones A～D(1～4)[3]。無(wú)色擬諾卡菌(Nocardiopsis alba，廣西斜陽(yáng)島，柳珊瑚)代謝產(chǎn)生一個(gè)新的二酮哌嗪類化合物nocarazepine A(5)[4]。

2 海洋植物來(lái)源擬諾卡菌的新天然產(chǎn)物(圖1)

丁內(nèi)酯類化合物3'-hydroxy-N-(2-oxo-2,5-dihydrof uran-4-yl)propionamide(6)分離自盧森坦擬諾卡菌(Nocardiopsis lucentensissp.)ASMR2(紅海，海洋植物)[5]。2-吡喃酮類化合物nocapyrones A～C(7～9)分離自一株擬諾卡菌(Nocardiopsissp.)A00203(福建，紅樹(shù)林樹(shù)葉)[6]。

3 海洋沉積物來(lái)源擬諾卡菌的新天然產(chǎn)物(圖1～2)

2個(gè)新的吲哚核苷類化合物kahakamides A～B(10～11)分離自達(dá)松維爾擬諾卡菌(Nocardiopsis dassonvillei，夏威夷的考艾島)?；衔?0對(duì)枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)有弱的抑菌活性[7]。擬諾卡菌屬M(fèi)0349(太平洋深海)代謝產(chǎn)生一個(gè)新的環(huán)四肽化合物MKN-349A(12)[8]。Cho等[9]從美國(guó)巴哈馬群島鹽池沉積物來(lái)源的盧森坦擬諾卡菌(Nocardiopsis lucentensis)CNR-712中分離出4個(gè)新的肽類化合物lucentamycins A～D(13～16)。其中含有苯環(huán)或吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物13和14對(duì)HCT-116細(xì)胞系具有良好的細(xì)胞毒性，IC50值分別為0.20和11μmol/L，而化合物15和16顯示弱的活性，由此可以表明芳香環(huán)可能是這類分子抗腫瘤活性的藥效官能團(tuán)。2012年又從該菌中分離得到1個(gè)新的肽類似物lucentamycin E(17)[10]。一株擬諾卡菌(Nocardiopsissp.)GQ374440(斐濟(jì))代謝產(chǎn)生糖苷類化合物fijiolides A～B(18～19)，化合物18具有強(qiáng)的抑制人腫瘤壞死因子TNF-α介導(dǎo)的NFκB和激活醌還原酶的作用(IC50為0.57μmol/L)，而化合物19對(duì)核因子NFκB的抑制作用弱于化合物18，且對(duì)醌還原酶無(wú)作用[11]，說(shuō)明該類化合物乙?；钚蕴岣?。另一株擬諾卡菌(Nocardiopsissp.)TFS65-07(挪威特隆赫姆海灣)產(chǎn)生的環(huán)肽TP-1161(20)對(duì)多種耐萬(wàn)古霉素的革蘭陽(yáng)性菌均有很強(qiáng)的抑制作用(MIC值為0.25～1.0μg/mL)[12]。

Raju等[13]從擬諾卡菌(Nocardiopsissp.)CMBM0232(澳大利亞布里斯班南莫爾島)中獲得了異戊烯基化的二酮哌嗪化合物norcardioazines A～B(21～22)，其中化合物21能逆轉(zhuǎn)多重耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)多柔比星的耐藥，在20μmol/L時(shí)可以抑制腫瘤細(xì)胞SW620，Ad300對(duì)多柔比星的多重耐藥性，且無(wú)細(xì)胞毒，初步判斷異戊烯基環(huán)化活性升高。葉濤等[14]采用化學(xué)全合成證明了化合物22的絕對(duì)構(gòu)型。塘擬沽諾卡菌(Nocardiopsis tangguensis)HBUM 174826(日本高知)代謝產(chǎn)生δ-內(nèi)酯類化合物3,6,7-tri-epi-invictolide(23)和24[15]。達(dá)松維爾擬諾卡菌(Nocardiopsis dassonvillei)HR10-5(東營(yíng)黃河河口)代謝產(chǎn)生α-吡喃酮類化合物nocapyrones E～G(25～27)、二酮哌嗪類化合物nocazines A～C(28～30)及噁唑啉類化合物nocazoline A(31)，其中化合物25～27有中等的抗芽孢桿菌活性的MIC值分別為26、14和12μmol/L)[16]。無(wú)色擬諾卡菌(Nocardiopsis alba)SCSIO 03039(印度洋深海)代謝產(chǎn)生2個(gè)新的二酮哌嗪類化合物32和33[17]。(Nocardiopsissp.)KMF-001(韓國(guó)東海)代謝產(chǎn)生3個(gè)新穎的吡喃酮類化合物nocapyrones H～J(34～36)，化合物34能降低促炎因子的含量，如細(xì)胞炎癥因子NO、前列腺素E2(PGF2)和白細(xì)胞介素1β(1L-1β)，在10μmol/L的濃度下，化合物34對(duì)抑制NO產(chǎn)生的效果比白介素(chrysin)強(qiáng)5.82%[18]，該類化合物取代基為異丁基時(shí)，活性強(qiáng)于取代基正丙基和正丁基。Nocardiopsissp.CNX037(圣地亞哥)代謝產(chǎn)生兩個(gè)環(huán)六肽化合物nocardiamides A～B(37～38)，并通過(guò)全合成且確定了該類化合物中氨酸殘基的絕對(duì)構(gòu)型[19]。新的聚酮類化合物nocardiopsin C(39)、nocardiopsin D(40)和nocardiopyrone A(41)分離自Nocardiopsissp.CMB-M0232(南莫爾島)[20]。氨基咪唑類化合物nocarimidazoles A～B(42～43)分離自海洋放線菌(Nocardiopsissp.)CNQ115(南加利福尼亞)?；衔?2和43對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)有弱的抑制活性(濃度為100μg/mL)?；衔?2對(duì)枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)顯示弱的抑菌活性(MIC值均為64μg/mL)?；衔?3對(duì)枯草芽孢桿菌Bacillus subtilis有弱的抑菌活性(MIC值為64μg/mL)[21]。(Nocardiopsissp.)KM2-16(日本沖繩西表島)代謝產(chǎn)生二酮哌嗪類化合物44[22]。放線菌(Nocardiopsissp.)SCSIO 10419(廣西北海斜陽(yáng)島)代謝產(chǎn)生5個(gè)新的α-吡喃酮類化合物4-deoxyphomapyrone C(45)、4-Deoxy-11-methylphomapyrone C(46)、4-deoxy-11-hydroxyphomapyrone C(47)、(-)-4-Deoxy-8-hydroxyphomapyrone C(48)和4-deoxy-7R-hydroxyphomapyrone C(49)，一個(gè)新的α-吡喃酮類化合物10-hydroxymucidone(50)來(lái)自于Nocardiopsissp.SCSIO 04583(中國(guó)南海)[23]。Nocardiopsissp.SCSIO KS107(南極海區(qū))代謝產(chǎn)生2個(gè)新的α-吡喃酮類化合物germicidin H(51)和4-hydroxymucidone(52)?；衔?6和50對(duì)藤黃微球菌(Micrococcus luteus)的MIC值為32μg/mL?；衔?5對(duì)枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)SCSIO BS01的MIC值為64μg/mL[23]。

圖1 化合物1～33的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of compounds 1～33

Nocardiopsissp.CNQ-675(拉霍亞)代謝產(chǎn)生化合物marinopyrone D(53)，該化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞抑制NO的生成，IC50為13μmol/L[24]。化合物2-[(2R-hydroxypropanoyl)amino]benzamide(54)分離自Nocardiopsissp.G057(越南廣寧省姑蘇群島海岸)，化合物54對(duì)大腸埃希菌(Escherichia coli)的MIC值為16μg/mL(陽(yáng)性對(duì)照鏈霉素為32μg/mL)[25]。Isomethoxyneihumicin(55a和55b)是無(wú)色擬諾卡菌(Nocardiopsis alba)KM6-1(日本小笠原群島父島)產(chǎn)生的一對(duì)互變異構(gòu)體，該化合物(15.0μmol/L)在12h內(nèi)細(xì)胞周期被阻滯在G2/M(66%)，在20h內(nèi)對(duì)Jurkat細(xì)胞的IC50為6.98μmol/L[26]。5個(gè)新的α-吡喃酮類化合物nocapyrones O-S(56～60)分離自Nocardiopsissp.YIM M13066(深海海泥)[27]。該菌株還代謝產(chǎn)生兩個(gè)新的二酮哌嗪類化合物nocazine F(61)和nocazine G(62)，化合物61對(duì)H1299、HeLa、HL7702、MCF-7、PC3細(xì)胞的IC50分別為3.87、4.47、7.10、3.86和8.17μmol/L。化合物62對(duì)H1299、HeLa、HL7702、MCF-7和PC3細(xì)胞的IC50分別為2.60、3.97、8.73、6.67和16.7μmol/L?；衔?2對(duì)枯草芽孢桿菌Bacillus subtilisATCC6051的MIC值為25.8μmol/L?；衔锟梢詣┝恳蕾囆砸种芐PI-1效應(yīng)分子SipC的分泌[28]。Nocardiopsis dassonvilleisubsp.dassonvilleiDSM43111(T)(北冰洋深海)代謝產(chǎn)生一個(gè)新的α-吡喃酮類化合物nocapyrone S(63)[29]。從Nocardiopsissp.NHF48(中國(guó)南海)中分離得到一個(gè)新的α-吡喃酮類化合物64，對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16的GI50為61.7μg/mL[30]。大環(huán)內(nèi)酰胺類化合物fluvirucin B6(65)分離自海洋放線菌(Nocardiopsissp.)CNQ-115(南加州海岸)，化合物65對(duì)枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)，嗜根考克菌(Kocuria rhizophila)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的MIC值分別為64、32和32μg/L[31]。

圖2 化合物34～65的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of compounds 34～65

4 總結(jié)

綜上，從2001年報(bào)道的首例海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物kahakamides A(7)和B(8)到2018年6月的17年時(shí)間里，一共報(bào)道了65個(gè)海洋擬諾卡菌來(lái)源的新天然產(chǎn)物(表1)。其結(jié)構(gòu)類型呈現(xiàn)多樣性，涉及吡喃酮類、二酮哌嗪類、多肽類、吲哚糖苷類、氨基咪唑類及大環(huán)內(nèi)酰胺等；且29%的海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物表現(xiàn)出抑菌、細(xì)胞毒、抗炎等生物活性(表1)，是發(fā)現(xiàn)海洋活性天然產(chǎn)物的重要資源。

(1)從海洋擬諾卡菌新天然產(chǎn)物的數(shù)量看，新化合物的數(shù)量在2010—2011年、2013年以及2016—2017年報(bào)道較多。2011年最多，報(bào)道數(shù)量為11個(gè)(圖3)。

(2)從海洋擬諾卡菌的樣品來(lái)源看，產(chǎn)生新化合物最多的海洋鏈霉菌的來(lái)源依次是海洋沉積物(56個(gè))、海洋動(dòng)物(5個(gè))和海洋植物(4個(gè))，分別占86.2%、7.7%和6.1%(圖4)。

(3)從化合物的結(jié)構(gòu)類型看，化合物最多的類型依次是吡喃酮(30個(gè))，占海洋擬諾卡菌海洋天然產(chǎn)物總數(shù)的46.2%(圖5)。

(4)29%的海洋擬諾卡菌(65個(gè))表現(xiàn)出抗菌、腫瘤細(xì)胞毒、抗炎等生物活性，而抑菌活性(10個(gè))和腫瘤細(xì)胞毒活性(7個(gè))是主要的活性類型，分別占活性化合物總數(shù)的52.6%和36.8%(圖6)。

表1 海洋擬諾卡菌來(lái)源的天然產(chǎn)物Tab.1 New natural products from the marine-derived Nocardiopsis spp.

(5)我國(guó)學(xué)者在11篇學(xué)術(shù)文章中貢獻(xiàn)了32個(gè)海洋擬諾卡菌來(lái)源的海洋天然產(chǎn)物，約占化合物總數(shù)的50%(圖7)。

圖3 每年從海洋擬諾卡菌中分離的天然產(chǎn)物的數(shù)量Fig.3 Annual number of marine natural products from marinederived Nocardiopsis spp.

圖4 海洋擬諾卡菌天然產(chǎn)物的來(lái)源Fig.4 Origin categoriesof marine natural products from marinederived Nocardiopsis spp.

圖5 海洋擬諾卡菌天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)分類Fig.5 The main structure types of marine natural products from marine-derived Nocardiopsis spp.

圖6 海洋擬諾卡菌天然產(chǎn)物的活性分類Fig.6 Bioactive categories of marine natural products from marine-derived Nocardiopsis spp.

圖7 中國(guó)學(xué)者發(fā)表的化合物比例Fig.7 The proportion of compounds of chinese scholars