N-乙基哌嗪合成工藝優(yōu)化研究

祝志華 郭玉峰 望紅星

（紹興興欣新材料股份有限公司 浙江紹興 312300）

N-乙基哌嗪的用途是作為蒽氟沙星、合成染料及殺蟲劑的原料等［1］，同時(shí)，N-乙基哌嗪是合成喹諾酮酸類抗菌藥物（enrofloxacin）的重要中間體［2］。N-乙基哌嗪（1-乙基哌嗪）作為哌嗪衍生物之一，屬于哌嗪氮原子上的取代產(chǎn)物。N-乙基哌嗪也可以作為獸藥乙基環(huán)丙沙星的中間體。隨著當(dāng)代經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，尤其是國(guó)內(nèi)制藥、染料方面，N-乙基哌嗪市場(chǎng)需求越來越大。由于N-乙基哌嗪主要在醫(yī)藥領(lǐng)域的大量應(yīng)用，所以，高純N-乙基哌嗪的需求缺口也隨之變大，且因環(huán)保態(tài)勢(shì)十分嚴(yán)峻，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。那么，尋找一種更加高效、反應(yīng)生成雜質(zhì)低且利于精餾分離提純、更環(huán)保、更節(jié)能的N-乙基哌嗪生產(chǎn)工藝就變得十分關(guān)鍵。

1 原料及產(chǎn)品

1.1 N-乙基哌嗪

N-乙基哌嗪在常溫下為無色透明液體，有強(qiáng)烈的胺味，CAS 號(hào)5308-25-8，分子式為C6H14N2，分子量為114.2，熔點(diǎn)為-60℃，沸點(diǎn)為157℃，在高溫下容易氧化變色，易溶于水及醇類等溶劑。

1.2 哌嗪

哌嗪為無色結(jié)晶，具有氨的氣味，有強(qiáng)吸濕性，熔點(diǎn)為109.6℃，沸點(diǎn)為148.5℃，分子式為C4H10N2，分子量為86.14，飽和蒸氣壓為30.3kPa/111℃，閃點(diǎn)為107℃，溶于水、甲醇、乙醇，微溶于苯、乙醚。

1.3 乙醛

乙醛（acetaldehyde）是一種醛，又名醋醛，無色，易流動(dòng)液體，有刺激性氣味，熔點(diǎn)-121℃，易燃易揮發(fā)，蒸氣與空氣能形成爆炸性混合物，爆炸極限4.0%～57.0%（體積），分子式為C2H4O，相對(duì)分子質(zhì)量為44.05，無色液體，溶于水和乙醇等有機(jī)溶劑，沸點(diǎn)21℃，相對(duì)密度為0.804～0.811，折射率為1.3316，天然存在于圓柚、梨子、蘋果、覆盆子、草莓、菠蘿、干酪、咖啡、橙汁、朗姆酒中，具有辛辣、醚樣氣味，稀釋后，具有果香、咖啡香、酒香、青香［3］。

2 合成方法的選取

2.1 催化合成法

N-乙基哌嗪通常采用的是催化合成法，因此，反應(yīng)過程中需要的催化劑是至關(guān)重要的。γ-A13O2 催化劑在哌嗪轉(zhuǎn)化率較低的情況下N-乙基哌嗪的選擇性大幅提高，由此，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高哌嗪轉(zhuǎn)化率［4］。在銅基活性氧化鋁催化劑基礎(chǔ)上，分別添加了鈷、鋅、鉻、鎂、鐵等組分，以原料的轉(zhuǎn)化率和N-乙基哌嗪的選擇性為指標(biāo)，選定實(shí)驗(yàn)用催化劑，并確定了其最佳制備條件。隨后，在最佳催化劑條件下，進(jìn)行催化合成N-乙基哌嗪。催化合成對(duì)催化劑的選擇非常的重要，催化合成中催化劑的活性及穩(wěn)定性非常重要，條件相對(duì)來說還算比較溫和，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高。

2.2 氣固相催化合成法

蘇海鵬等采用離子交換法制備新型改性γ-Al2O3催化劑，通過單因素實(shí)驗(yàn)，考察了改性離子、制備方法對(duì)反應(yīng)的影響，最終優(yōu)化了催化劑的制備工藝，最后，通過氣固相合成反應(yīng)生產(chǎn)乙基哌嗪。蘭婷等通過氣固相催化合成法，在哌嗪濃度為30%，280℃時(shí)哌嗪和乙醇能夠生成N-乙基哌嗪。氣固相催化合成法由于反應(yīng)條件非常的苛刻，需要高溫高壓，由于物料經(jīng)過高溫高壓后容易產(chǎn)生雜質(zhì)，不利于分離提純，且能耗高，高沸物產(chǎn)生較大，固廢處置壓力大。

3 合成路線的介紹

N-乙基哌嗪的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道記載很多，主要有兩種方法。

（1）以哌嗪為原料合成，即哌嗪與乙腈、乙醛或溴乙烷反應(yīng)制備；（2）以乙胺為原料合成，即乙胺與環(huán)氧乙烷經(jīng)加成，環(huán)合制備。

3.1 哌嗪與乙腈

哌嗪與乙腈反應(yīng)制備N-乙基哌嗪，由于乙腈的極易揮發(fā)，且具有一定的毒性，此類方法已經(jīng)很少有報(bào)道了。

3.2 哌嗪與乙醛

哌嗪與乙醛水溶液在氫化反應(yīng)釜中通過添加Ranny Ni 催化劑催化合成乙基哌嗪，通過控制乙醛的滴加量及催化劑的投入量來控制反映的進(jìn)行，控制反應(yīng)溫度在85℃、反應(yīng)壓力在0.7MPa 的情況下，反應(yīng)得到乙基哌嗪，收率為45%，操作相對(duì)于固定床催化來說更為簡(jiǎn)潔，反應(yīng)條件更加理想，不需要經(jīng)過高溫高壓，主要控制乙醛自身聚合，造成反應(yīng)生成丁基及N，N-二乙基哌嗪的產(chǎn)生。

3.3 哌嗪和溴乙烷

以哌嗪水溶液與溴乙烷反應(yīng)合成N-乙基哌嗪，哌嗪與溴乙烷摩爾比控制于5∶1，副產(chǎn)物N，N′-二乙基哌嗪含量低于5%［5］，過量哌嗪可回收。由于溴乙烷沸點(diǎn)低，且鹵原子的腐蝕大，污染嚴(yán)重，所以，這種合成方法已經(jīng)被淘汰了。

3.4 哌嗪與乙醇

以乙醇和哌嗪為原料、Cu-Zn/γ-Al2O3為催化劑，經(jīng)氣固相反應(yīng)合成了N-乙基哌嗪，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR確證。最佳工藝條件為：原料液哌嗪質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%，空速17.2h-1，氫氣壓力0.6MPa，于260℃反應(yīng)3h，哌嗪轉(zhuǎn)化率94.0%，收率87.4%，選擇性92.9%［6］。反應(yīng)存在高溫，原料及成品的熱敏性差，容易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，不利于分離提純。

以乙醇和哌嗪為原料，雷尼鎳為催化劑，在高壓反應(yīng)釜中以7MPa 的反應(yīng)壓力和180℃的反應(yīng)溫度保壓5h，得到N-乙基哌嗪，哌嗪轉(zhuǎn)化率在35%左右。反應(yīng)高溫高壓，副產(chǎn)物多且反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，風(fēng)險(xiǎn)大，難分離提純。

3.5 哌嗪和伯醇

在含有哌嗪的伯醇中通入氫氣，在一定的溫度下，反應(yīng)一段時(shí)間即可，同時(shí)生產(chǎn)的1-乙基哌嗪的產(chǎn)量較之以往要多20%，副產(chǎn)物較少，后處理工序簡(jiǎn)單。

3.6 乙二胺與環(huán)氧乙烷生成N-β-羥乙基乙二胺，Nβ-羥乙基乙二胺與乙醇進(jìn)固定床反應(yīng)制得

將N-β-羥乙基乙二胺和乙醇混合液放入固定床反應(yīng)器中，通入一定量的氫氣，在催化劑的作用下，控制反應(yīng)溫度在200℃、壓力3.5MPa下進(jìn)行反應(yīng)，N-乙基哌嗪收率可達(dá)62%，反應(yīng)液在精餾塔內(nèi)，常壓精餾24h，在155℃左右得到的餾分即為N-乙基哌嗪。反應(yīng)需要經(jīng)歷高溫高壓，副產(chǎn)物多且反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，難分離提純，反應(yīng)機(jī)理如圖1所示。

圖1 N -β -羥乙基乙二胺和乙醇反應(yīng)機(jī)理圖

4 精餾提純

通過催化合成的乙基哌嗪反應(yīng)液中含有水、哌嗪、乙基哌嗪、高聚物等雜質(zhì)，哌嗪沸點(diǎn)為148℃，乙基哌嗪熔點(diǎn)為157℃，高聚物的沸點(diǎn)則更高，因此，根據(jù)其熔沸點(diǎn)的差別，利用精餾塔來進(jìn)行分離得到乙基哌嗪，最終可得到99.8%以上含量的水溶液。鞏龍海通過提濃塔能夠提高乙基哌嗪的濃度設(shè)備緊湊，占地面積小，運(yùn)行平穩(wěn)，自動(dòng)化程度高。同樣，N-乙基哌嗪合成產(chǎn)物的分離中也迫切需要相關(guān)體系，即哌嗪-N-乙基哌嗪體系及水-N-乙基哌嗪體系的汽液平衡，顧飛燕等［12］測(cè)定了N-乙基哌嗪的飽和蒸氣壓與恒壓在體系中的氣液平衡數(shù)據(jù)。

5 68%哌嗪水溶液與4種物料的反應(yīng)

5.1 68%哌嗪水溶液與95%乙醇反應(yīng)

在高壓反應(yīng)釜中，通過轉(zhuǎn)料泵投加一定量的68%哌嗪水溶液和95%乙醇，再加入一定量的催化劑后，對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行N2置換后，再進(jìn)行H2置換，然后將反應(yīng)釜沖氫壓4MPa，再將反應(yīng)溫度一定溫度后保壓，此時(shí)的反應(yīng)釜壓力達(dá)到7MPa 左右，保壓一定的時(shí)間來得到N-乙基哌嗪的反應(yīng)液。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，缺點(diǎn)是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，由于反應(yīng)液中有大量的乙醇，需要重復(fù)套用，且溶劑套用過程中有大量的低沸點(diǎn)雜質(zhì)會(huì)進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)，會(huì)造成N-乙基哌嗪的反應(yīng)結(jié)果變差，單耗變高。

5.2 68%哌嗪水溶液與乙醛反應(yīng)

在高壓反應(yīng)釜中，通過轉(zhuǎn)料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化劑后，對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行N2置換后，將反應(yīng)釜的溫度到一定溫度以后，開始滴加乙醛，保證釜內(nèi)氫氣壓力在1MPa，反應(yīng)溫度為84～86℃。滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應(yīng)液。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，缺點(diǎn)是乙醛容易聚合，需添加大量的催化劑，催化劑的生產(chǎn)成本大，不然會(huì)產(chǎn)生大量丁基哌嗪，單耗變高。

5.3 68%哌嗪水溶液與乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）反應(yīng)

在高壓反應(yīng)釜中，通過轉(zhuǎn)料泵投加一定量的65%水溶液和加入一定量的催化劑后，對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行N2置換后，將反應(yīng)釜的溫度到一定溫度以后，開始滴加乙醛-乙醇（25%～30%乙醛醇溶液）混合液，保證釜內(nèi)氫氣壓力在1MPa，反應(yīng)溫度為84～86℃，滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應(yīng)液。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是N-乙基哌嗪的轉(zhuǎn)化率高，缺點(diǎn)是由于反應(yīng)液中有大量的乙醇，需要重復(fù)套用，且溶劑套用過程中有大量的低沸點(diǎn)雜質(zhì)會(huì)進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)，會(huì)造成N-乙基哌嗪的反應(yīng)結(jié)果變差，單耗變高。

5.4 68%哌嗪水溶液與乙醛-去離子水（25%～30%乙醛水溶液）反應(yīng)

在高壓反應(yīng)釜中，通過轉(zhuǎn)料泵投加一定量的68%水溶液和加入一定量的催化劑后，對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行N2置換后，將反應(yīng)釜的溫度到一定溫度后，開始滴加乙醛-去離子水（25%～30%乙醛水溶液）混合液，保證釜內(nèi)氫氣壓力在1MPa，反應(yīng)溫度為84～86℃，滴加定量的混合液后，來得到N-乙基哌嗪的反應(yīng)液。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是N-乙基哌嗪的轉(zhuǎn)化率高，缺點(diǎn)是由于反應(yīng)液中有大量的水，需要進(jìn)入污水系統(tǒng)進(jìn)行處理。

5.5 小結(jié)

對(duì)比以上4 種物料的分析結(jié)果和催化劑使用量，可以得出表1。

表1 不同原料反應(yīng)數(shù)據(jù)對(duì)比表

根據(jù)表1可以得出，68%哌嗪水溶液與乙醛-去離子水混合液反應(yīng)工藝具有N-乙基哌嗪的轉(zhuǎn)化率高、反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小、節(jié)能、催化劑使用量小、反應(yīng)高沸物生成少、精餾固廢生成少、副產(chǎn)物及雜質(zhì)產(chǎn)生小的特點(diǎn)，能滿足現(xiàn)如今N-乙基哌嗪生產(chǎn)工藝。