基于伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物相互作用研究

魯虹 史群志 李玲 劉芳群

(長沙市中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410004)

伏立康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬铮哂锌咕V廣，抗菌效果強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其對(duì)于侵襲性曲霉、氟康唑耐藥的念珠菌(如克柔念珠菌等)所致感染療效好[1]，目前伏立康唑已成為治療曲霉病的首選藥物[2]。伏立康唑主要通過肝臟代謝，同時(shí)抑制肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)[3]酶，易發(fā)生藥物相互作用，具有非藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，且伏立康唑血藥濃度與臨床療效、毒性反應(yīng)有關(guān)聯(lián)性，劑量調(diào)整可能明顯提高臨床療效，而毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，因此推薦對(duì)伏立康唑進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)[34]。臨床藥師通過伏立康唑TDM鑒別有臨床意義的藥物相互作用，為臨床治療決策提供客觀依據(jù)，提高干預(yù)成功率。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年3月—2018年6月在長沙市中心醫(yī)院住院的成人患者所有患者均使用注射用伏立康唑(麗珠制藥)，同時(shí)聯(lián)用利福平，或在停用利福平后開始使用注射用伏立康者。

并用藥物：患者同時(shí)使用的藥物包括抗結(jié)核藥(異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星)，護(hù)肝藥(復(fù)方益肝靈、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺)，質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、泮托拉唑)，抗感染藥物(美羅培南、頭孢哌酮/三唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺、萬古霉素)，止血藥(白眉蛇毒血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶、垂體后葉素、酚磺乙胺、氨甲環(huán)酸)，化痰止咳藥(氨溴索、多索茶堿)。

患者的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：至少測(cè)定1次伏立康唑血藥谷濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡在15歲以下；在使用伏立康唑的同時(shí)，合并使用以下任何一種藥物：阿司咪唑，西沙比利，匹莫齊特、奎尼丁、特非那定、卡馬西平、苯巴比妥、依非韋倫、麥角胺、二氫麥角胺、利福布汀、依托那韋、圣約翰草、西羅莫司、環(huán)孢素、他克莫司的患者。

1.2 伏立康唑血藥濃定監(jiān)測(cè)

在靜脈給予注射用伏立康唑負(fù)荷劑量后的第2天或給予維持劑量后的第5～6天，即伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)開始監(jiān)測(cè)血漿谷濃度于并在下次用藥前0.5h血采集患者靜脈全血2mL，置于抗凝管中，以轉(zhuǎn)速3000r/min離心5min，取出上層血漿行測(cè)定伏立康唑血藥濃度。采用高效液相色譜儀(島津LC-20津)測(cè)定，其色譜條件如下：色譜柱Diamonsil C18(200mm×4.6mm,5μm)，流動(dòng)相：乙腈：20mmol/L磷酸二氫鉀(38:62)，流速：1.0mL/min，柱溫：35℃，檢測(cè)波長：256nm，進(jìn)樣量：20μL。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

2.1.1 注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用患者

2016年3月—2018年6月我院共收到注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用的患者18例，共18例標(biāo)本，患者年齡最大78歲，最小28歲，平均年齡(58.06±12.47)歲，男:女=8:1，其中15名患者伏立康唑用法用量為0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為第1天0.3g Q12h，第2天調(diào)整為0.2g Q12h，1名患者伏立康唑用法用量為0.3g Q12h，注射用伏立康唑使用時(shí)間最長達(dá)56d，最短4d，平均使用(15.67±15.59)d。

2.1.2 停用利福平后使用注射用伏立康唑的患者

2016年3月—2018年6月共收到停用利福平后開始使用注射用伏立康唑唑血藥濃度測(cè)定的患者14名，共19例?；箭g最大年齡68歲，最小21歲，平均年齡(48.67±17.02)歲，男:女=13:1，其中10名患者伏立康唑用法用量為0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為0.1g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為第1天0.3g Q12h，第2天調(diào)整為0.2g Q12h，注射用伏立康唑使用時(shí)間最長達(dá)30d，最短5d，平均使用(18.39±8.40)d。

2.2 伏立康唑血藥濃度測(cè)定結(jié)果

2.2.1 與利福平聯(lián)用

伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：與利福平聯(lián)用的標(biāo)本18例，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果如表1。

2.2.2 停用利福平后加用使用注射用伏立康唑

伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血藥濃度測(cè)定共19例，具體監(jiān)測(cè)結(jié)果如表2。

表1 注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用時(shí)，伏立康唑血藥谷濃度分布情況Tab.1 The distribution of voriconazole blood concentration when voriconazole for injection combined with rifampicin

表2 停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血藥谷濃度分布情況Tab.2 The distribution of voriconazole blood concentration,when voriconazole for injection began after rifampicin was discontinued

3 討論

3.1 利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用

體外試驗(yàn)[5]表明，伏立康唑轉(zhuǎn)化為N-氧化物經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶代謝，其中CYP2C19作用最大，CYP2C9作用最小。因此，與這些酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)，很可能影響伏立康唑的血藥濃度。利福平是抗結(jié)核治療的一線治療藥物，是細(xì)胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑[6]，對(duì)CYP3A、CYP1A2、CYP2C和CYP2D6均存在酶誘導(dǎo)作用[7]，導(dǎo)致其與很多藥物存在明顯的相互作用。注射用伏立康唑(商品名：威凡)藥品說明書中明確指出使用利福平(600mg Qd)可使伏立康唑的Cmax和AUC分別下降93%和96%，禁止兩者合用。研究亦證實(shí)口服伏立康唑(200mg Bid，2周)的健康男性合用利福平(600mg Qd，2周)或利福布汀(300mg Qd，2周)可顯著降低伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其AUC分別降低了95.5%和78.2%；在合用利福平時(shí)，雙倍劑量的伏立康唑也不能恢復(fù)到無利福平時(shí)的Cmax、AUC水平，利福平與伏立康唑合用可導(dǎo)致伏立康唑濃度降低、利福平濃度上升至毒性水平[8]。1例患者第一天予以伏立康唑400mg后，第二天血藥峰濃度和AUC測(cè)定結(jié)果分別為3.97mg/L和27.4 hmg/L，在使用伏立康唑36d和利福平30d治療后，該患者伏立康唑體內(nèi)暴露量下降99%，血藥峰濃度和AUC分別下降為0.038mg/L和0.145mg/(L·h)[9]。

本研究收到與利福平聯(lián)用的伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)本共18例，其中小于1.0mg/L的高達(dá)94.44%，且低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的占72.22%，僅1例患者伏立康唑血藥濃度大于1mg/L。由此可見利福平會(huì)明顯降低伏立康唑血藥濃度，使患者血藥濃度低于有效濃度范圍下限。目前許多研究基于各自的研究結(jié)果對(duì)Cmin目標(biāo)濃度范圍下限作了推薦，已有文獻(xiàn)報(bào)道的包括1、1.5、1.7、2、2.05和2.2mg/L[10]。雖然各研究的Cmin推薦值差異較大，但有效濃度范圍下限最低推薦值為1mg/L，本研究中72.2%的患者在伏立康唑與利福平聯(lián)用時(shí)，伏立康唑血藥濃度小于0.16mg/L，導(dǎo)致臨床治療失敗的可能性增大。

3.2 利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用持續(xù)時(shí)間

利福平是較強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑，利福平停藥后，該誘導(dǎo)作用仍持續(xù)2周后才能使藥物代謝逐漸恢復(fù)至正常水平[7,11]，亦有研究指出利福平酶誘導(dǎo)作用在停用利福平9d后能恢復(fù)至基線水平[12]。本研究共收到停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者14名，19例標(biāo)本，其中伏立康唑血藥濃度小于1.0mg/L的共13例，占總例數(shù)的68.42%，其中低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的9例，占總例數(shù)47.37%，濃度大于1mg/L的6例，占總例數(shù)31.58%；停用利福平6d內(nèi)伏立康唑血藥濃度小于1.0mg/L共12例，占停藥6d內(nèi)例數(shù)的92.31%，其中低于定量下限(＜0.16mg/L)的8例，占停藥6d內(nèi)例數(shù)的61.54%；而停藥7d及以上伏立康唑血藥濃度大于1mg/L的5例，占總例數(shù)的26.32%，占停藥7d及以上例數(shù)的83.33%。14名患者中有1名患者在停用利福平4d時(shí)，伏立康唑血藥濃度僅0.185mg/L，3d后即停用利福平7d時(shí)，復(fù)查伏立康唑血藥濃度已上升至1.38mg/L；另1名患者在停用利福平第2天時(shí)伏立康唑血藥濃度0.6mg/L，1周后即停藥利福平第8天時(shí)，復(fù)查伏立康唑血藥濃度已上升至2.14mg/L。本研究數(shù)據(jù)顯示停用利福平7d及以上時(shí)，伏立康唑血藥濃度才能上升至有效濃度范圍下限，這與文獻(xiàn)報(bào)道中利福平對(duì)伏立康唑血藥濃度的影響時(shí)間相似[13]。

4 結(jié)論

本研究通過借助血藥濃度監(jiān)測(cè)，探討利福平對(duì)伏立康唑血藥濃度的影響和影響持續(xù)時(shí)間，結(jié)果表明利福平和伏立康唑聯(lián)用時(shí)，94.44%的患者伏立康唑血藥濃度低于有效治療濃度范圍(1.0～5.5mg/L)下限，其中72.22%的患者伏立康唑血藥濃度低于定量下限0.16mg/L，導(dǎo)致伏立康唑無法發(fā)揮療效；在停用利福平7d后，伏立康唑血藥濃度才上升至有效濃度范圍，因此伏立康唑和利福平應(yīng)禁止聯(lián)合使用，若正服用利福平的患者因病情需要使用伏立康唑時(shí)，建議在停用利福平的6d內(nèi)暫不使用，第7天先給予負(fù)荷劑量，后調(diào)整為維持劑量，同時(shí)測(cè)定伏立康唑血藥濃度，使患者伏立康唑血藥濃度能盡快達(dá)到目標(biāo)濃度，發(fā)揮治療作用，同時(shí)為患者節(jié)約部分藥品費(fèi)用。

本研究有很多不足之處，利福平和伏立康唑聯(lián)用時(shí)伏立康唑血藥濃度低于目標(biāo)濃度的占94.44%，但缺少使用利福平前患者伏立康唑血藥濃度的數(shù)據(jù)，無法判斷利福平對(duì)伏立康唑血藥濃度的影響程度；在停用利福平后伏立康唑血藥濃度的數(shù)據(jù)顯示，83.33%患者是在停用利福平第7d及以上上升至目標(biāo)濃度，但患者伏立康唑血藥濃度上升1.0mg/L后未再進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，無法判斷該濃度是否為穩(wěn)態(tài)谷濃度，是否回復(fù)到基線水平，這些都有待于進(jìn)一步研究。