磁共振成像診斷常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的研究進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科，上海 200040

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS） 和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。近年來，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 診斷技術(shù)的發(fā)展以及自身免疫性抗體檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，帶來了新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以及指南和共識(shí)的快速更新。從2015年的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，到2016年 的 MAGNIMS（magnetic resonance imaging in multiple sclerosis） 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]， 再到2017年的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[2]以及2018年關(guān)于髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體檢測(cè)的國際推薦，MRI在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中的價(jià)值正日益獲得重視。皮質(zhì)或皮質(zhì)下病灶、中央靜脈征和腦膜增強(qiáng)等影像學(xué)標(biāo)志以及不同的病灶特征是指導(dǎo)鑒別診斷的重要依據(jù)，這些影像學(xué)特征作為診斷和評(píng)估預(yù)后的依據(jù)也不斷得到豐富。自身免疫性抗體檢測(cè)和影像學(xué)特征的差異提示MOG-免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）相關(guān)腦脊髓炎（MOG-IgG-associated encephalomyelitis，MOGEM）是不同于MS和NMOSD的一類獨(dú)立疾病，MOG-EM的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征也已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。此外，成像技術(shù)的發(fā)展也促進(jìn)了對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，隨著超高場(chǎng)強(qiáng)MRI被批準(zhǔn)用于臨床診斷，7T MRI能夠清晰地呈現(xiàn)皮質(zhì)病灶和中央靜脈征等傳統(tǒng)MRI無法辨別的細(xì)微病變。本文通過復(fù)習(xí)近年來發(fā)表的有關(guān)MRI診斷常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的研究，旨在圍繞MS、NMOSD和MOG-EM這3種疾病，探討MRI診斷常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的研究進(jìn)展。

1 MRI診斷MS的研究進(jìn)展

對(duì)于臨床醫(yī)師而言，MS的診斷并不是一件簡(jiǎn)單的事。盡管2016年歐洲MS MRI多中心協(xié)作研究網(wǎng)發(fā)布的MAGNIMS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]和2017年更新的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[2]為MS的臨床診斷提供了更加有力的依據(jù)，采用新的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于在臨床上更早期地識(shí)別復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（relapsing remitting MS，RRMS），但由于不合理的解讀以及新標(biāo)準(zhǔn)的采用，往往也導(dǎo)致MS誤診[3]。

MRI是臨床診斷MS的重要手段之一。如果在MRI圖像上發(fā)現(xiàn)Dawson手指征（Dawson finger sign）、皮質(zhì)或近皮質(zhì)病灶（cortical or juxtacortical lesion）以及短節(jié)段的偏心脊髓病灶等典型的影像學(xué)特征，即能更好地支持MS的診斷[1-2]。然而，即便如此，由于大量的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可以表現(xiàn)為與MS類似的病灶，因此在實(shí)際操作中要準(zhǔn)確識(shí)別這些異常表現(xiàn)并非易事，這就成為導(dǎo)致MS誤診的重要原因之一[4]。許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缙^痛、年齡相關(guān)血管病等常見的神經(jīng)科疾病[4-5]）可以在MRI圖像上表現(xiàn)出類似于MS的近皮質(zhì)和（或）腦室旁的T2高信號(hào)病灶。為此，MAGNIMS提出影像學(xué)iMIMICS（imaging MIMICS mnemonic）原則（表1）[5]以輔助鑒別MS。對(duì)于懷疑MS者，可以通過這些紅旗（red flag）征逐個(gè)排除容易混淆的疾病，特別是對(duì)于病灶的MRI表現(xiàn)不典型者，可以更好地避免誤診。

此外，各類診斷標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)過臨床實(shí)踐驗(yàn)證后也帶來一些值得探討的問題。例如，按照2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，只需有1個(gè)腦室旁病灶即符合空間多發(fā)性（dissemination in space，DIS），然而通過與MAGNIMS提出的以≥3個(gè)腦室旁病灶作為DIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)增加DIS診斷所需的腦室旁病灶數(shù)并不能提高診斷的準(zhǔn)確度[6]，但在常見白質(zhì)損害的老年人群和視神經(jīng)炎患者中采用McDonald標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需特別謹(jǐn)慎[7]，也有學(xué)者建議對(duì)老年人群和已知合并類似白質(zhì)病變的患者應(yīng)采用≥3個(gè)病灶的標(biāo)準(zhǔn)或以缺血損失相對(duì)少見的胼胝體區(qū)域病灶來診斷DIS[3]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)將癥狀性視神經(jīng)病灶納入DIS標(biāo)準(zhǔn)可以提高M(jìn)cDonald標(biāo)準(zhǔn)診斷MS的準(zhǔn)確度和靈敏度[8]。

中心靜脈征（central vein sign，CVS）被認(rèn)為是MS的一種特征性表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)CVS在鑒別MS與其他類型白質(zhì)病灶如小血管白質(zhì)病變時(shí)顯示出重要的價(jià)值，但尚不足以區(qū)分不同的原發(fā)進(jìn)展型MS（primary-progressive MS，PPMS）和RRMS[9]。既往需要進(jìn)行7T高場(chǎng)強(qiáng)MRI掃描才能評(píng)估CVS，但隨著成像技術(shù)的創(chuàng)新，通過將T2加權(quán)圖像配準(zhǔn)至磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）圖像的方式， 目前已擴(kuò)展至采用常規(guī)3T MRI掃描也可以進(jìn)行評(píng)估[10-11]。研究還發(fā)現(xiàn)，以＞54%的病灶出現(xiàn)CVS為鑒別MS與NMOSD的界限，MS診斷準(zhǔn)確率可達(dá)94%[11]。

皮質(zhì)病灶在MS的影像學(xué)診斷中已受到越來越多的關(guān)注，自MS可以出現(xiàn)皮質(zhì)病灶的現(xiàn)象被報(bào)道后，關(guān)于灰質(zhì)和白質(zhì)損害在MS中的關(guān)系始終是研究的熱點(diǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，一些皮質(zhì)和皮質(zhì)下炎性病灶的發(fā)生與血腦屏障破壞有關(guān)[12]。在臨床上，皮質(zhì)病灶在預(yù)測(cè)病程和預(yù)后方面顯示出獨(dú)特的價(jià)值和意義。目前認(rèn)為，皮質(zhì)病灶的出現(xiàn)與長期病程相關(guān)；復(fù)發(fā)型MS患者發(fā)病時(shí)的皮質(zhì)病灶越多，轉(zhuǎn)歸為繼發(fā)進(jìn)展性MS的風(fēng)險(xiǎn)越高，且進(jìn)展的潛伏期越短[13]；基線期的皮質(zhì)損害水平甚至可以預(yù)測(cè)長達(dá)15年后的不良轉(zhuǎn)歸，而結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)來識(shí)別PPMS較單純采用臨床評(píng)估提前4年[14]。近期的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，脊髓皮質(zhì)MS可能是一種表現(xiàn)為皮質(zhì)和脊髓受累而白質(zhì)不受累的特殊亞型，這類MS患者主要表現(xiàn)為皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失而不伴腦白質(zhì)脫髓鞘改變[15]。此外，功能MRI研究也發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)病灶與認(rèn)知[16-17]和胃腸功能[18]之間的關(guān)聯(lián)。

軟腦膜釓增強(qiáng)（leptomeningeal gadolinium enhancement，LME）病灶在MS患者中的發(fā)生率很高，20%～50%的MS患者可以在T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列出現(xiàn)提示軟腦膜炎性浸潤改變的強(qiáng)化病灶[19]。雖然LME不是MS的特異性異常表現(xiàn)，如在其他的神經(jīng)炎性疾病、人T淋巴細(xì)胞病毒相關(guān)脊髓炎等疾病中也可以出現(xiàn)，但LME聯(lián)合皮質(zhì)病灶和皮質(zhì)萎縮等表現(xiàn)可以作為特異性的生物標(biāo)志[19-20]。采用超高場(chǎng)強(qiáng)三維FLAIR序列掃描的縱向研究發(fā)現(xiàn)，LME的持續(xù)性在不同病灶類型之間存在差異，其在血管壁型和硬腦膜病灶型中較為多見[21]；病灶數(shù)的增加與擴(kuò)展殘疾狀況量表（expanded disability status scale，EDSS）評(píng)分的進(jìn)展相關(guān)[22]。

表1 iMlMlCS（imaging MlMlCS mnemonic）原則

MRI技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了MS診斷準(zhǔn)確度的提升。增強(qiáng)掃描磁場(chǎng)的場(chǎng)強(qiáng)可以獲得分辨率更高的圖像。一項(xiàng)多中心研究顯示，3T MRI相較于1.5T MRI能夠發(fā)現(xiàn)更多的T2高信號(hào)病灶，但按照2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，其并不影響最終的MS診斷[23]。超高場(chǎng)強(qiáng)MRI具有更高的信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）和對(duì)比噪聲比（contrast-to-noise ratio，CNR）優(yōu)勢(shì)[24]，在 MS的診斷，尤其是識(shí)別CVS和皮質(zhì)病灶等方面，顯示出重要的應(yīng)用價(jià)值[25]。盡管目前還無法在所有的醫(yī)院普及超高場(chǎng)強(qiáng)MRI技術(shù)，但是隨著超高場(chǎng)強(qiáng)MRI被批準(zhǔn)用于臨床診斷，以及有關(guān)超高場(chǎng)強(qiáng)MRI的研究日益增多，超高場(chǎng)強(qiáng)MRI在未來會(huì)擁有越來越重要的地位。

除了通過傳統(tǒng)的釓增強(qiáng)對(duì)比T1加權(quán)成像來評(píng)估新發(fā)病灶以外，非對(duì)比增強(qiáng)磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI） 和FLAIR序列在檢測(cè)新發(fā)病灶方面也顯示出特有的優(yōu)勢(shì)[26-28]。除了用于解釋肉眼可見病灶以外，病灶的定量評(píng)估對(duì)于MS的診斷價(jià)值也日益受到關(guān)注[29-31]。不同序列的圖像通過優(yōu)化組合可以獲得更好的灰質(zhì)和白質(zhì)對(duì)比度以及更高的病灶檢出敏感性，通過組合T2加權(quán)和FLAIR序列圖像得到的合成三維 FLAIR（synthetic three-dimensional FLAIR，SyFLAIR3）圖像在評(píng)估皮質(zhì)病灶方面與傳統(tǒng)FLAIR序列和雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)（double inversion recovery，DIR）序列相比，可以獲得更高的CNR[32-33]。在7T場(chǎng)強(qiáng)下聯(lián)合使用雙磁化準(zhǔn)備快速梯度回波（magnetization prepared 2 rapid acquisition gradient echoes，MP2RAGE）和T2*加權(quán)（T2 star-weighted imaging）序列下，可以發(fā)現(xiàn)更多的皮質(zhì)或近皮質(zhì)病灶，這些病灶可以更好地解釋臨床癥狀的異質(zhì)性，有助于指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后[34]。此外，僅需常規(guī)T1加權(quán)和T2加權(quán)圖像就可以計(jì)算得到T1/T2加權(quán)比值，從而為區(qū)分皮質(zhì)脫髓鞘病灶提供了一種簡(jiǎn)單而可靠的臨床新方法[35]。

2 MRI診斷NMOSD的研究進(jìn)展

沿著腦室系統(tǒng)周圍分布的T2加權(quán)高信號(hào)病灶是NMOSD的特征性病灶[36-37]，其余特征還包括融合的白質(zhì)病灶和沿著皮質(zhì)脊髓束分布的病灶。盡管既往文獻(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)都對(duì)這些特征進(jìn)行了詳細(xì)描述，然而實(shí)際上存在典型病灶的患者僅占約50%，而存在不典型病灶的患者比例卻高達(dá)84%，不典型病灶即非癥狀性的分布在皮質(zhì)下和白質(zhì)區(qū)域的直徑小于3 mm的T2或FLAIR序列高信號(hào)病灶[36]。這一臨床現(xiàn)象給臨床診斷帶來了困難，也反映了抗體檢測(cè)在診斷NMOSD中的重要性和必要性。最近的一項(xiàng)研究分析了NMOSD和MS的病灶特征，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室緣的室管膜周區(qū)病灶在NMOSD患者中最為常見（32.7%），但是其特異度并不高，而大病灶、皮質(zhì)脊髓束病灶和間腦病灶診斷NMOSD的特異度卻較高；在這項(xiàng)研究中，MS患者均無間腦病灶，由此認(rèn)為間腦病灶對(duì)于NMOSD和MS的鑒別診斷具有重要價(jià)值[38]。也有研究認(rèn)為，MS特異性的皮質(zhì)病灶僅出現(xiàn)在小部分NMOSD患者中[39-40]；然而，亦有研究認(rèn)為這些皮質(zhì)病灶僅出現(xiàn)在急性期，而在后期的隨訪期間，這些皮質(zhì)病灶會(huì)隨著癥狀的好轉(zhuǎn)而消失，因此認(rèn)為皮質(zhì)病灶是MS而非NMOSD的特異性表現(xiàn)[38]。

既往認(rèn)為，NMOSD的脊髓損害表現(xiàn)為長節(jié)段脊髓炎，但近年來基于抗體檢測(cè)的研究證據(jù)表明，存在短節(jié)段橫貫性脊髓炎（short transverse myelitis，STM）不能排除NMOSD診斷[41-42]，而這些發(fā)現(xiàn)或許得益于采用超高場(chǎng)強(qiáng)MRI技術(shù)而提高的STM檢出率[38]。一項(xiàng)納入多種族NMOSD患者的研究顯示，22%的臨床表現(xiàn)為脊髓炎癥狀的患者，在影像學(xué)方面可以發(fā)現(xiàn)STM[43]，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了MRI結(jié)合抗體檢測(cè)對(duì)于NMOSD診斷的必要性[44]。此外，值得注意的是，合并結(jié)締組織病的NMOSD患者較不合并結(jié)締組織病的NMOSD患者更常出現(xiàn)T1低信號(hào)病灶、斑點(diǎn)狀T2高信號(hào)病灶和長節(jié)段脊髓病灶，而STM則較為少見[45]。T1低信號(hào)病灶被認(rèn)為是區(qū)分MS和NMOSD的重要標(biāo)志。最新研究發(fā)現(xiàn)，在MS患者中，頸髓T1低信號(hào)病灶與患者的臨床殘障水平相關(guān)[46]。然而，有趣的是，NMOSD患者腦部的T1/T2信號(hào)比值較MS患者更低，而脊髓的T1/T2信號(hào)比值與MS患者相仿[38]。

此外，功能MRI在NMOSD診斷中也得到越來越多的應(yīng)用。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）在評(píng)估NMOSD病灶中的可行性及價(jià)值已得到認(rèn)可，通過采用多種不同的后處理方式可以發(fā)現(xiàn)疾病組與對(duì)照組之間視輻射區(qū)域白質(zhì)的損害，在識(shí)別早期的神經(jīng)炎性損害中顯示出較好的靈敏度[47]。功能連接分析發(fā)現(xiàn)水通道蛋白4（aquaprorin-4，AQP4）抗體陽性的NMOSD患者的視覺損害癥狀與初級(jí)皮質(zhì)的視覺網(wǎng)絡(luò)重組之間存在關(guān)聯(lián)[48]。

3 MRI診斷MOG-EM的研究進(jìn)展

隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步，抗MOG抗體已逐漸成為診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的重要生物標(biāo)志物[49]。近年來，有關(guān)MOG抗體陽性腦脊髓炎的研究結(jié)果改變了人們對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)，也將這類疾病從NMOSD中分離出來。2018年發(fā)布的MOG抗體檢測(cè)的國際推薦將MOG-EM定義為一類在免疫病理機(jī)制上不同于AQP4抗體陽性NMOSD和MS的獨(dú)立疾病[50]。鑒于MOG-IgG陽性患者的臨床表型不局限于NMOSD，大量病例表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、伴脫髓鞘病變的腦炎和（或）脊髓炎，有研究提出了MOG-IgG相關(guān)神經(jīng)炎、腦炎和脊髓炎（MOG-IgG-associated optic neuritis,encephalitis, and myelitis，MONEM）的概念[49]。按照MOG-EM診斷的國際推薦，如果發(fā)現(xiàn)MRI圖像上存在一些高度提示MOG-EM的異常表現(xiàn)，則需考慮MOG-EM的可能，并建議進(jìn)一步開展抗體檢測(cè)[50]。由此，這一類被新定義的疾病——MOG-EM，其影像學(xué)表現(xiàn)以及與NMOSD和MS相鑒別的特征是當(dāng)前亟待闡明的前沿問題。

最近的研究探討了MOG-EM的影像學(xué)特征。有研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)是MOG-EM最常見的受累部位，在MRI圖像上表現(xiàn)為T2高信號(hào)或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)病灶，其分布以眼眶段最為常見，視交叉和視束最少受累[51]。累及視神經(jīng)的病灶長度是鑒別MS和NMOSD的一項(xiàng)有效指標(biāo)。曾有研究將 17.6 mm作為劃分MS與NMOSD視神經(jīng)病灶長度的界線[52]，最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為2者的差異可能更加明顯[51]。深部白質(zhì)是MOG-EM患者腦部最常見的病灶分布部位[51]，此外，丘腦和腦橋也是常見的受累部位，而延髓和極后區(qū)較少受累[53]；MOG-EM患者的胼胝體病灶一般表現(xiàn)為散在的局灶結(jié)節(jié)狀病灶，也缺乏明顯的腦室旁分布特征[51]，而不同于 NMOSD 患者的拱橋征（arch of bridge sign）和MS的Dawson手指征。MOG-EM患者發(fā)生癲癇較AQP4抗體陽性NMOSD患者更為常見[54]，這可能與MRI圖像顯示的皮質(zhì)性腦炎相關(guān)[51,54-55]。

一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為急性弛緩性脊髓炎的MOG-EM患者的脊髓病灶大多超過1個(gè)節(jié)段且無釓強(qiáng)化，在軸位上通常局限于灰質(zhì)，典型者呈現(xiàn)H形中央灰質(zhì)分布（H征）[56]，其MRI圖像上常顯示特殊的長節(jié)段T2加權(quán)高信號(hào)脊髓病灶和腦深部灰質(zhì)病灶，而不同于AQP4抗體陽性NMOSD的長節(jié)段脊髓炎和MS表現(xiàn)。MOG-EM的這一特征與既往發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)中有MOG分布的結(jié)論是一致的[57]，因此提示這一特征可能反映了灰質(zhì)脫髓鞘，是與MS和NMOSD進(jìn)行鑒別的關(guān)鍵特征之一。

4 結(jié) 語

MRI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病診斷中的作用無可替代。近年來，隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，這類疾病的診斷和機(jī)制研究不斷深入。從臨床角度而言，對(duì)疾病影像學(xué)特征認(rèn)識(shí)的不斷提高，提升了中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病診斷的準(zhǔn)確度，也豐富了疾病評(píng)估和管理手段；從研究角度而言，影像學(xué)技術(shù)也為這類疾病的機(jī)制研究提供了強(qiáng)有力的工具。隨著超高場(chǎng)強(qiáng)MRI的技術(shù)應(yīng)用和新的成像技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，MRI必將在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估中占據(jù)越來越重要的地位。