神經(jīng)修復學發(fā)展歷程及中國推進策略

黃紅云 ，毛更生，陳 琳

1. 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心神經(jīng)修復學研究所，北京 100039

2. 北京市虹天濟神經(jīng)科學研究院，北京 100143

3. 清華大學玉泉醫(yī)院神經(jīng)修復科，北京 100040

1 神經(jīng)修復學發(fā)展概述

公元2500年前的古埃及醫(yī)學文獻記載，頸椎骨折造成脊髓損傷導致的神經(jīng)功能喪失是無法醫(yī)治的。1928年，CAJAL[1]斷言神經(jīng)發(fā)育完成后將不可再生。時至今日，醫(yī)學界仍有一些學者堅持認為，雖然目前已經(jīng)積累了大量有關原發(fā)和繼發(fā)性神經(jīng)損傷病理生理學過程的知識，但至今仍然缺乏能夠修復患者神經(jīng)功能的方法，甚至連部分修復的目標也無法達到[2]。

延年益壽是人類永恒的追求，也是醫(yī)學科學家的責任。在近200多年的歷史長河中，先驅(qū)們開展了許多有關神經(jīng)修復治療的研究，進行著不懈的探索。1804年，ALDINI報道皮質(zhì)刺激可以引發(fā)可怕的鬼臉反應（神經(jīng)刺激和調(diào)控）；1890年，THOMPSON將貓大腦皮質(zhì)組織移植至成年狗大腦皮質(zhì)（組織和細胞移植）；1951年，LEVI-MONTALCINI和 HAMBURGER發(fā) 現(xiàn)了神經(jīng)生長因子（藥物和因子）；20世紀60年代發(fā)明深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）用于治療頑固性疼痛（神經(jīng)刺激和調(diào)控的臨床應用先驅(qū)研究）；1967年，CARLSSON和SUNDIN為截癱患兒成功實施神經(jīng)橋接手術，恢復其排尿功能；1978年，BOROVICH認為脊髓內(nèi)減壓手術（神經(jīng)修復手術）并不能改善急性頸髓損傷患者的脊髓功能，但吳公良建議應做脊髓內(nèi)減壓手術，1984年TACHIBANA證實急性脊髓損傷患者接受脊髓內(nèi)減壓手術有助于脊髓功能的恢復；1984年，OLSON報道了帕金森病腦組織移植；1988年，GARONI報道了軸突生長抑制性蛋白NI-35和NI-250，而特異性抗體IN-1能夠中和這類抑制因子，從而促進損傷軸突的再生（生物工程）；2001年，黃紅云團隊開展了嗅鞘細胞治療完全性晚期脊髓損傷等中樞神經(jīng)損害的臨床研究[4]。綜上所述，這些來自于不同學科領域的神經(jīng)修復研究，形成了以各自主學科為基礎的神經(jīng)修復相關方法、機制和亞學科的探索格局[3-6]。

2 神經(jīng)修復學學科的創(chuàng)立思路和創(chuàng)立歷程

在神經(jīng)修復學這一學科概念提出之前，在神經(jīng)修復領域并沒有產(chǎn)生明確而獨立的學科概念及其準確的共識性內(nèi)涵和外延。從學科命名來看，曾經(jīng)提出過修復神經(jīng)病 學（restorative neurology）、修復神經(jīng)外科（restorative neurosurgery）、神經(jīng)修復外科（neurorestorative surgery）、 功能神經(jīng)外科（functional neurosurgery）、 修復神經(jīng)科學（restorative neuroscience）以及神經(jīng)修復療法或手術（neurorestorative therapy or surgery）等[3]。這些學科命名雖然名稱不同，但內(nèi)涵相近，更重要的是這些學科并非獨立的學科，而是作為某一個獨立學科的分支或治療系統(tǒng)，因此無法整合和體現(xiàn)神經(jīng)修復領域的真正內(nèi)涵和外延。

神經(jīng)修復是神經(jīng)相關學科及其交叉學科發(fā)展的前沿及匯聚點，這些學科包括神經(jīng)外科學、神經(jīng)內(nèi)科學、神經(jīng)康復學、骨科學、兒科學、眼科學、耳鼻喉科學、泌尿外科學、精神心理學和中醫(yī)學等臨床學科，以及神經(jīng)化學、神經(jīng)藥理學、神經(jīng)生物學、神經(jīng)解剖學、神經(jīng)生理學、神經(jīng)病理學、神經(jīng)病理生理學、神經(jīng)基因組學和神經(jīng)蛋白質(zhì)學等基礎學科。然而，由于缺乏在神經(jīng)修復領域的共有交流平臺，因此除了學科命名無法彼此兼容以外，各類神經(jīng)修復機制如神經(jīng)再生、神經(jīng)保護和神經(jīng)調(diào)控機制等，也呈現(xiàn)出分散和孤立的狀態(tài)，彼此之間缺乏有機聯(lián)系。此外，神經(jīng)修復治療方法臨床應用的隨機性也很強。上述因素均嚴重阻礙了神經(jīng)修復領域研究的健康發(fā)展。因此，亟待創(chuàng)立一個新的有關神經(jīng)修復的獨立學科，承擔起整合這一領域資源和搭建公共平臺的責任和使命。從邏輯的合理性來看，神經(jīng)修復學的命名似乎最為合適，能夠涵蓋上述所有亞學科及交叉學科的內(nèi)涵和外延[3]。

“中樞神經(jīng)可修復理論”是以黃紅云等[3]為代表的中國學者，從凝聚著先驅(qū)者及當代貢獻者心血的諸多成果中，提煉并升華而成的重要思想結晶，是神經(jīng)修復學的基本理論基礎。在這一理論下，現(xiàn)有的分散且彼此之間缺乏關聯(lián)的神經(jīng)修復機制，如神經(jīng)再生、神經(jīng)激活或調(diào)控、神經(jīng)保護、神經(jīng)重塑、環(huán)路重建、髓鞘化修復、免疫調(diào)控、神經(jīng)替代、血管再生或重建等，形成了有機的聯(lián)系，并處于同一個完整的體系之內(nèi)。“整體神經(jīng)修復過程理論”框架（圖1）清晰地展示了在不同的生理或病理生理階段，多種神經(jīng)修復機制的協(xié)同工作過程，并且遵循一定的規(guī)律即神經(jīng)修復法則而發(fā)揮作用。神經(jīng)修復法則的含義是：而當面對損害時，機體的神經(jīng)會啟動自身相應的修復機制，而當自身無法抵御外來或自身損害時，必然出現(xiàn)神經(jīng)結構和（或）功能的損害；積極而合適的干預將能更多、更好地修復功能和（或）結構。簡而言之，即“病損修復，本能使然；外在干預，強化修復[3]”。

作為某種方法、機制和亞學科的神經(jīng)修復發(fā)展成為獨立的神經(jīng)修復學學科，其意義在于如下3點。（1）整合了相關亞學科和交叉學科的各種命名，使神經(jīng)修復學具有獨立學科的所有特征，成為神經(jīng)科學領域的亞學科、交叉學科以及解決神經(jīng)修復難題的大學科；（2）建立了完整的神經(jīng)修復學理論體系，并將互不相關的神經(jīng)修復機制整合成一體；（3）搭建了規(guī)范與制定神經(jīng)修復治療標準和指南的平臺。

圖1 “整體神經(jīng)修復過程理論”框架。對于生理或不同病理階段的致?lián)p因素，機體會通過不同的神經(jīng)修復機制的組合，達到結構和（或）功能修復的目的。

3 創(chuàng)立神經(jīng)修復學的初心

2001年起，在與世界神經(jīng)科學界從事神經(jīng)修復研究的知名學者進行廣泛交流以及反復討論的基礎上，2007年黃紅云團隊正式提出“神經(jīng)修復學”這一學科的概念、定位和基本框架，并組織籌建國際神經(jīng)修復學會（International Association of Neurorestoratology，IANR）。 這一舉措獲得國內(nèi)外眾多專家的熱烈回應和支持，如英國皇家科學院RAISMAN院士、國際神經(jīng)創(chuàng)傷學會創(chuàng)始主席WISE YOUNG教授、最早提出修復神經(jīng)病學概念的美國知名教授DIMITRIJEVIC、美國神經(jīng)治療與修復學會創(chuàng)始主席SANBERG教授、國際脊髓學會主席MASRI教授、國際神經(jīng)調(diào)控學會主席LEVY教授以及國際神經(jīng)再生與保護學會主席SHARMA教授等。2009年，發(fā)布了由18個國家的32位專家提出的《國際神經(jīng)修復學會北京宣言》（英文版）[7]草案，并在國際神經(jīng)修復學會第2屆年會上予以表決通過。這一里程碑式的文件進一步確定了神經(jīng)修復學學科概念的定義、學科理論基礎、神經(jīng)修復機制、神經(jīng)修復治療方法、診治范圍和學科發(fā)展戰(zhàn)略等關鍵問題，完整闡釋了這一并行于神經(jīng)外科學、神經(jīng)病學和神經(jīng)康復學等臨床神經(jīng)學科的學科的理論及定位。自宣言發(fā)布至今，神經(jīng)修復學的發(fā)展凝聚了眾多先驅(qū)者和當代貢獻者的智慧，并逐漸向多學科交叉的前沿獨立神經(jīng)學科方向發(fā)展，其目的就是整合各種神經(jīng)修復機制和治療方法，打開提高神經(jīng)系統(tǒng)損害和疾病患者神經(jīng)修復療效的上升通道，最終改善患者的神經(jīng)功能。

4 神經(jīng)修復學學科發(fā)展的目標和已有成果

神經(jīng)修復學學科發(fā)展的目標是將神經(jīng)修復學學科框架宏圖落地實化，不斷提高神經(jīng)修復的療效，從而造福更多的神經(jīng)系統(tǒng)損害和疾病患者。

目前已取得的成果包括如下9個方面。（1）搭建神經(jīng)修復學學科專業(yè)的學術交流平臺，國際神經(jīng)修復學會已在全球成功召開了11屆年會。（2）推動建立神經(jīng)修復學專業(yè)學會組織，如國際神經(jīng)修復學會中國分會、美洲分會、歐洲分會和中東分會等；建立中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會等。（3）在醫(yī)療和研究單位推動建立神經(jīng)修復學實體單位，如已分批建立神經(jīng)修復學研究所、神經(jīng)修復中心、神經(jīng)修復科和神經(jīng)修復專業(yè)組等治療單元實體。（4）正著手制定神經(jīng)修復學專業(yè)醫(yī)師培訓和資格認定體系標準。（5）正在開展循證醫(yī)學強證據(jù)的多中心隨機雙盲安慰劑對照神經(jīng)修復治療臨床研究，旨在探索提高神經(jīng)修復治療療效的方法；推進整合各種神經(jīng)修復治療方法，并與傳統(tǒng)的治療方法進行無縫對接。（6）國際神經(jīng)修復學會及其中國分會以及中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)等級和利益風險比，將細胞治療、神經(jīng)調(diào)控及腦機對話、神經(jīng)修復手術、神經(jīng)修復藥物、生物工程和組織工程技術及其他神經(jīng)修復治療方法進行歸類分析，著手制定脊髓損傷及其他疾病的神經(jīng)修復臨床治療指南，以及神經(jīng)修復臨床細胞治療指南和神經(jīng)修復臨床級嗅鞘細胞、間充質(zhì)基質(zhì)細胞和胎腦神經(jīng)細胞制備和質(zhì)控標準[8-16]，使神經(jīng)修復治療進入有序有據(jù)的時代。（7）出版神經(jīng)修復學學科專著和期刊，現(xiàn)已出版專著《中樞神經(jīng)修復學》[17]和《神經(jīng)修復學》（Neurorestoratology[3]），以及國際神經(jīng)修復學會會刊Journal of Neurorestoratology。（8）強化神經(jīng)修復學病因機制和神經(jīng)修復機制的基礎研究，并已取得大量的研究成果。（9）加強神經(jīng)修復學學科的專業(yè)宣傳和科普宣傳，《國際神經(jīng)修復學會北京宣言》（英文版）[7]、《2016年神經(jīng)修復學年鑒》（英文版）[18]和《2017年神經(jīng)修復學年鑒》（英文版）[19]的發(fā)布對神經(jīng)修復學學科理念的普及和宣傳起到了積極的推動作用，吸引了更多的學者加入神經(jīng)修復學研究團隊，共同見證和推動神經(jīng)修復學學科的發(fā)展。

5 神經(jīng)修復學創(chuàng)立發(fā)展大事記

國際神經(jīng)修復學會歷屆年會及中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會歷屆年會匯總分別見表1和表2。

2007年，國際神經(jīng)修復學會在中國香港注冊成立；2008年，發(fā)表神經(jīng)修復學領域第1篇學科理念文章，系統(tǒng)闡述了這一新學科的基本概況［20］。

表1 國際神經(jīng)修復學會歷屆年會匯總

表2 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會歷屆年會匯總

2009年，PubMed網(wǎng)站首次顯示Neurorestoratology學科名詞和論文摘要 。2009年，出版神經(jīng)修復學學科首部專著《中樞神經(jīng)修復學》[17]。

2010年，發(fā)布《國際神經(jīng)修復學會北京宣言》（英文版）[7]。

2011年，國際神經(jīng)修復學會中國分會暨中國神經(jīng)修復學會籌委會發(fā)布《中國神經(jīng)修復細胞治療臨床規(guī)范（2011年第1版）》[8]。

2012年，與“神經(jīng)修復學”對應的英文單詞“neurorestoratology”被有道詞典和Google翻譯收錄。

2013年，國際神經(jīng)修復學會中國分會在Cell Transplantation上發(fā)表論文“Standard Recommendations for the Application of Chinese Clinical Cell Therapy for Neurorestoration (2012)[9]”。2013 年，國際神經(jīng)修復學會會刊Journal of Neurorestoratology在線發(fā)表第1篇論文[21]。

2014年，在Cell Transplantation上發(fā)表“Longterm outcome of olfactory ensheathing cell therapy for patients with complete chronic spinal cord injury[22]”。

2015年，首部神經(jīng)修復學學科英文專著Neurorestoratology[3]由美國紐約NOVA科學出版社出版。2015年，發(fā)布《國際神經(jīng)修復學會北京宣言》（德黑蘭修定版）[23]，明確宣告“中樞神經(jīng)退變和損害后其功能是可以恢復的”。

2016年，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會和國際神經(jīng)修復學會中國分會聯(lián)合制定《中國神經(jīng)修復細胞治療臨床應用指南（2015年版）》[10]，發(fā)表于《中華細胞與干細胞雜志》。

2017年起，相繼發(fā)布《神經(jīng)修復臨床細胞治療指南（中國2016年版》（英文版）[11]、《脊髓損傷神經(jīng)修復臨床治療指南（中國2016年版》（英文版）[12]、《嗅鞘細胞培養(yǎng)與質(zhì)量控制的神經(jīng)修復臨床應用標準》（英文版）[13]、《神經(jīng)修復臨床用嗅鞘細胞、間充質(zhì)基質(zhì)細胞和胎腦神經(jīng)細胞制備質(zhì)控標準（2017年版）》（英文版）[14]、《神經(jīng)祖細胞/前體細胞培養(yǎng)和質(zhì)量控制的神經(jīng)修復臨床應用標準（2017年版）》（英文版）[15]以及《神經(jīng)修復臨床細胞治療指南（IANR/CANR 2017年版）》（英文版）[16]。

此外，2014—2018年，相繼成立河南省醫(yī)學會神經(jīng)修復學分會、廣東省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復醫(yī)師分會、河南省周口市醫(yī)學會神經(jīng)修復學分會、河北省承德市醫(yī)師協(xié)會/醫(yī)學會神經(jīng)修復學?？茖W術委員會、北京醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)專家委員會、云南省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學分會和浙江省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會。

與此同時，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復學專業(yè)委員會亞專委會于2016年在深圳召開兒童神經(jīng)修復學亞專委會成立大會及第1屆年會，在北京召開卒中神經(jīng)修復亞專委會成立大會及第1屆年會，在北京召開神經(jīng)創(chuàng)傷修復、抗衰老神經(jīng)修復、組織工程和細胞移植亞專委會以及青年委員會成立大會；2017年在武漢召開卒中神經(jīng)修復亞專委會第2屆年會，在北京召開兒童神經(jīng)修復學亞專委會第2屆年會；2018年在承德召開卒中神經(jīng)修復亞專委會第3屆年會，在上海召開兒童神經(jīng)修復學亞專委會第3屆年會。

6 推進中國神經(jīng)修復學學科發(fā)展的重點策略

從宏觀上來看，推進神經(jīng)修復學學科發(fā)展應從3個方面入手。（1）增加對神經(jīng)疾病和神經(jīng)損害病因和發(fā)病機制認識的深度和廣度；（2）探索或發(fā)現(xiàn)新的或更深層次的神經(jīng)修復機制；（3）探尋更好或更有效的神經(jīng)修復預防和治療策略。各國的“推進創(chuàng)新神經(jīng)技術腦研究計劃（腦計劃）”均遵循這條總思路，這幅提綱挈領的路線圖必將成為各國“腦計劃”的頂層思維模式。

千里之行始于足下，中國神經(jīng)修復學學界當下的工作重點是：推進建立中國神經(jīng)修復學一級學會，推動更多省市區(qū)的地方醫(yī)學組織如醫(yī)學會、醫(yī)師協(xié)會等建立分會，在更多醫(yī)院建立神經(jīng)修復治療研究單元，創(chuàng)建神經(jīng)修復學?？浦形钠诳?；推進開展多中心隨機雙盲安慰劑對照系列研究（循證醫(yī)學證據(jù)級別為1A）；開展神經(jīng)修復學專業(yè)基層適宜技術培訓；制定更多病種的中國神經(jīng)修復臨床治療指南；推動舉辦神經(jīng)修復學亞專科全國專題會議或?qū)ｎ}巡講，推動各省市區(qū)舉辦神經(jīng)修復學?？茖W術會議；爭取近年內(nèi)能夠產(chǎn)出一批具有國際影響力的重大神經(jīng)修復治療方案和成果。

神經(jīng)修復學是一門極具挑戰(zhàn)性且擁有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男屡d學科。中國學者不應當僅僅是神經(jīng)修復學學科的創(chuàng)立者，更應當是神經(jīng)修復學學科世界標桿的建立者，包括神經(jīng)修復學醫(yī)師培訓和資格認定標準的制定者、世界神經(jīng)修復學醫(yī)師培訓的培育者以及神經(jīng)疾病單病種神經(jīng)修復治療指南制定的主導者，從而開創(chuàng)和引領神經(jīng)修復學在全世界的普及和發(fā)展。

神經(jīng)修復學的出現(xiàn)，對于世界科技界和醫(yī)學界而言，是歷史沿襲和變革與現(xiàn)代發(fā)展之路上的必然結果；神經(jīng)修復學的出現(xiàn)，對于中國科技界和醫(yī)學界而言，是百年不遇的一次在世界上創(chuàng)新并引領一門現(xiàn)代醫(yī)學學科發(fā)展的契機。能夠親自見證神經(jīng)修復學的發(fā)展壯大并為之奉獻，是可遇而不可求的難得機遇。在前路崎嶇的探索之徑上，希望越來越多的專家和同道能夠加入神經(jīng)修復學學科團隊，共同攜手推進神經(jīng)修復學學科的發(fā)展與壯大。