肌電圖導(dǎo)引下局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療腦卒中后肢體痙攣的臨床療效

淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 淮南 232007

肌張力異常增高是腦卒中后常見的臨床癥候群，并常伴有不同程度的肢體疼痛，是影響偏癱患者肢體功能鍛煉的主要障礙。被動運動雖可暫時降低肌張力，但仍不能滿足肢體功能鍛煉的需要。肌松藥對增高的肌張力有一定的療效，但其療效并不顯著，還可能引發(fā)嗜睡和乏力等不良反應(yīng)。

A型肉毒毒素是一種有效的抗痙攣藥[1-2]，通過抑制運動終板突觸膜對乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生可逆的局部化學(xué)去神經(jīng)支配作用[3]。目前，A型肉毒毒素已被成功應(yīng)用于多種頭頸部肌張力障礙疾病的治療，可以松弛肌肉、降低肌張力以及改善肢體痙攣和姿勢異常，對肌張力顯著增高所致的肢體痙攣和姿勢控制異常顯示出較好的療效[4-6]。

本課題組在肌電圖導(dǎo)引下采用局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素輔助治療腦卒中后肢體痙攣患者，并評估A型肉毒毒素治療后患者肌張力和生活質(zhì)量的改善情況以及治療有效率，旨在為腦卒中后肢體痙攣患者的康復(fù)治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

1.1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱腦計算機斷層成像或磁共振成像證據(jù)，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》[7]腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)生腦卒中后痙攣性偏癱；（3）意識清楚，可以配合治療；（4）自愿簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有重度腦卒中，生活自理或恢復(fù)基本生活無望；（2）靶肌肉固定攣縮；（3）伴有其他肌肉疾病或可導(dǎo)致靶肌肉失能的其他重大疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性疾病）；（4）注射局部有創(chuàng)傷或感染；（5）合并重度癡呆；（6）患有嚴(yán)重的心肺腎疾病或內(nèi)分泌疾病；（7）對肉毒毒素及肉毒毒素制劑中的其他成分過敏。

1.1.2 研究對象

2013年1月—2016年7月在淮南市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的96例腦卒中后痙攣性偏癱患者符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。96例患者中，男性53例、女性43例；中位年齡為55歲（范圍：37～76歲）；腦出血25例，腦梗死71例；腦卒中病程為3～24個月。

1.1.3 研究分組

按照痙攣程度較為嚴(yán)重的上肢或下肢的Fugl-Meyer評定（Fugl-Meyer Assessment，F(xiàn)MA）量表評分結(jié)果，將患者分為上肢A組、B組和C組以及下肢A組、B組和C組。上肢A組26例：FMA量表評分≥51分；上肢B組21例：FMA量表評分為34～50分；上肢C組9例：FMA量表評分≤33分。下肢A組25例：FMA量表評分≥23分；下肢B組12例：FMA量表評分為17～22分；下肢C組3例：FMA量表評分≤16分。

1.2 治療方法

1.2.1 肌電圖導(dǎo)引下確定治療靶肌肉

采用英國MedelecSynergy肌電誘發(fā)電位儀，檢查上肢的肱二頭肌、肱三頭肌、旋前肌、尺側(cè)腕屈肌和橈側(cè)腕屈肌以及下肢的股四頭肌、腓腸肌和脛骨后肌。在功能位肌肉充分放松后，采用肌電圖記錄痙攣肢體的運動單元電位數(shù)。單發(fā)的定義為記錄的運動單元電位數(shù)＞0～＜5個/min；頻發(fā)的定義為記錄的運動單元電位數(shù)≥5個/min。根據(jù)肌電圖檢查結(jié)果確定治療靶肌肉。

1.2.2 局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素方法

使用冷凍干燥的A型肉毒毒素結(jié)晶（蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，每安瓿含A型肉毒毒素100 U，每U相當(dāng)于0.04 ng A型肉毒毒素）。將A型肉毒毒素100 U溶于0.9%氯化鈉溶液4 mL中（25 U/mL），即配即用。

按照《肉毒毒素治療成人肢體痙攣狀態(tài)中國指南（2015）》[8]以及《A型肉毒毒素治療成人肌痙攣用歐洲共識》[9]的治療方法，根據(jù)肌電圖檢查結(jié)果確定A型肉毒毒素注射部位以及注射總劑量和各靶肌肉的分配治療劑量。每一個注射點注射A型肉毒毒素5 U，注射點之間間隔2 cm；上肢或下肢的注射總劑量均為150～200 U；每一例患者的總注射劑量≤400 U，均一次性完成治療。

1.2.3 肢體功能訓(xùn)練

在局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后第3天開始，由康復(fù)訓(xùn)練師親自或指導(dǎo)家屬對患者進行肢體功能訓(xùn)練。肢體功能訓(xùn)練方法包括Bobath療法、本體神經(jīng)肌肉促進技術(shù)和運動再學(xué)習(xí)等運動功能訓(xùn)練方法，同時給予拮抗肌肌力訓(xùn)練以及屈伸肌協(xié)調(diào)及控制訓(xùn)練。肢體功能訓(xùn)練每次持續(xù)時間為45 min，2 次 /d，6 d/ 周；共治療 4 周。

1.4 療效評估

分別于治療前以及治療后1個月、3個月和6個月，由2名對本研究不知情的神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師以上級別的資深醫(yī)師對患者進行隨訪，包括癥狀和體征檢查、電生理檢查和攝像記錄，并進行療效評估，觀察不良反應(yīng)。

1.4.1 肌張力評估

采用改良Ashworth量表[10]評估治療前后肌張力的變化，0、1＋、2、3和4級分別計為0、1、2、3和4分。對上肢和下肢分別進行評估：（1）恢復(fù)正常，肌張力降至0級；（2）顯效，肌張力較治療前降低≥2級；（3）有效，肌張力較治療前降低1級；（4）無效，肌張力無變化或增高?？傦@效率＝病例數(shù)顯效＋有效/總病例數(shù)×100%?？傆行剩讲±龜?shù)有效＋顯效＋恢復(fù)正常/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 肢體運動功能評估

采用FMA量表分別對上肢和下肢進行運動功能評估。上肢：（1）嚴(yán)重運動障礙，≤33分；（2）明顯運動障礙，34～50分；（3）中度運動障礙，51～60分；（4）輕度運動障礙，61～65分。下肢：（1）嚴(yán)重運動障礙，≤16分；（2）明顯運動障礙，17～22分；（3）中度運動障礙，23～28分；（4）輕度運動障礙，29～33分。

1.4.3 日常生活活動能力評估

采用改良Barthel指數(shù)評估日常生活活動能力，滿分為100分，評分越高代表患者的日常生活活動能力越好。

1.4.4 生活質(zhì)量評估

采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表中文版[11]評估生活質(zhì)量，該量表由26個條目組成，分為生理、心理、社會關(guān)系和環(huán)境4個領(lǐng)域，每一個條目被賦予1～5分。評分越高，代表生活質(zhì)量越好。

1.4.5 情緒評估

采用抑郁自評量表和焦慮自評量表進行情緒評估。按中國常模[12]，抑郁自評量表評分＜53分為正常，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁；焦慮自評量表評分＜50分為正常，50～60分為輕度焦慮，61～70分為中度焦慮，＞70分為重度焦慮?；颊哂心芰ψ约洪喿x量表時，可由本人填寫問卷或回答，否則由評估者幫助其閱讀量表及填寫問卷。

1.4.6 肌電圖檢查

采用肌電圖檢查治療后靜息時自發(fā)電位，自發(fā)電位活動較治療前減少，說明治療有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 基線資料的比較

A組、B組和C組的性別、年齡、病程及腦卒中類型等基本資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 肌張力改善結(jié)果

96例患者均按研究設(shè)計完成治療和隨訪。治療后1個月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常39例、顯效3例、有效3例、無效6例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常14例、顯效7例、有效8例、無效4例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常0例、顯效3例、有效5例、無效4例。治療后3個月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常45例、顯效2例、有效3例、無效1例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常17例、顯效7例、有效7例、無效2例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常0例、顯效4例、有效5例、無效3例。治療后6個月，A組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常45例、顯效2例、有效4例、無效0例；B組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常21例、顯效7例、有效3例、無效2例；C組上肢或下肢肌張力恢復(fù)正常1例、顯效4例、有效5例、無效2例。

治療后1個月，A組、B組和C組的總顯效率分別為82.4%、63.6%和25.0%，總有效率分別為88.2%、87.9%和66.7%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3個月，A組、B組和C組的總顯效率分別為92.2%、72.7%和33.3%，總有效率分別為98.0%、94.0%和75.0%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，A組、B組和C組的總顯效率分別為92.2%、84.8%和41.7%，總有效率分別為100%、93.9%和83.3%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 肢體運動功能改善結(jié)果

A組和B組治療后1個月、3個月和6個月FAM量表評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），但C組治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。A組由輕至中度運動障礙恢復(fù)至基本正常；B組由嚴(yán)重運動障礙恢復(fù)至明顯運動障礙；C組仍維持嚴(yán)重運動障礙。

2.4 日常生活活動能力改善結(jié)果

96例患者治療后1個月、3個月和6個月的改良Barthel指數(shù)評分均較治療前無顯著改善（P＞0.05，表3）。

2.5 生活質(zhì)量改善結(jié)果

除環(huán)境評分以外，96例患者治療后1個月、3個月和6個月的世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表生理、心理和社會關(guān)系評分均較治療前顯著增加（P＜0.05，表4）。

2.6 情緒改善結(jié)果

96例患者治療后1個月、3個月和6個月的抑郁自評量表評分和焦慮自評量表評分均較治療前顯著下降（P＜0.05，表5）。

2.7 肌電圖檢查

A組和B組治療后1個月、3個月和6個月的靜息時自發(fā)電位活動均較治療前明顯減少，但C組治療后1個月、3個月和6個月的靜息時自發(fā)電位活動較治療前無明顯變化，見表6。

2.8 不良反應(yīng)

局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后7 d內(nèi)，部分患者自覺乏力，未予特別處理；7 d后，乏力感自行緩解。1例患者因注射A型肉毒毒素引發(fā)輕度過敏，1例患者在注射局部出現(xiàn)硬結(jié)。未發(fā)生注射部位感染。

表1 A組、B組和C組基本資料的比較（n）

表2 FMA量表評分（± s）

表2 FMA量表評分（± s）

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

上肢評估時間B組（21例） C組（9例） A組（25例）下肢A組（26例）B組（12例） C組（3例）治療前 53.21士2.15 24.32士3.26 11.25士2.10 26.15士1.53 16.11士2.93 0.0士0.0治療后1個月 60.35士1.51* 39.10士2.23* 12.05士2.05 33.16士1.06* 20.95士3.75* 0.0士0.0治療后3個月 62.35士3.01* 42.12士2.34* 12.28士3.23 33.45士2.14* 23.45士2.20* 0.0士0.0治療后6個月 64.10士2.56* 43.09士1.89* 12.34士2.03 33.89士2.08* 24.12士1.97* 0.0士0.0

表3 治療前后改良Barthel指數(shù)評分的比較[± s（96例）]

表3 治療前后改良Barthel指數(shù)評分的比較[± s（96例）]

評估指標(biāo) 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月改良Barthel指數(shù)評分 69.00士23.34 70.00士19.87 73.00士25.23 75.00士21.08

表4 治療前后世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表評分的比較[± s（96例）]

表4 治療前后世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表評分的比較[± s（96例）]

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

領(lǐng)域 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月生理 11.9士1.5 13.5士1.7* 15.1士2.3* 16.2士2.5*心理 12.1士1.4 13.2士1.5* 14.3士2.0* 14.4士2.1*社會關(guān)系 12.3士1.8 13.9士2.1* 15.7士2.2* 15.5士2.1*環(huán)境 13.1士1.9 14.2士2.0 16.1士2.3 15.3士2.1

表5 治療前后抑郁自評量表評分和焦慮自評量表評分的比較[± s（96例）]

表5 治療前后抑郁自評量表評分和焦慮自評量表評分的比較[± s（96例）]

注：*與治療前比較，*P＜0.05。

治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月抑郁自評量表評分 5 9.1士9.5 4 5.1士7.8* 3 7.5士7.1* 3 8.5士6.5*焦慮自評量表評分 6 0.9士1 1.1 4 5.3士7.5* 3 7.1士7.2* 3 5.1士7.1*情緒量表評分 治療前

表6 治療前后肌電圖靜息時自發(fā)電位活動的比較（n）

3 討 論

A型肉毒毒素的作用機制是通過酶效應(yīng)阻滯突觸前膜乙酰膽堿囊泡的量子性釋放，故其化學(xué)性去神經(jīng)作用可引起肌肉松弛，迅速緩解或消除肌肉痙攣及相關(guān)癥狀，但不足以完全阻滯隨意收縮，因為高活動水平的神經(jīng)肌肉接頭更易被阻滯。注射A型肉毒毒素后一般于2～3 d見效，部分患者可在注射后數(shù)小時內(nèi)即見效，療效持續(xù)時間一般約6個月；此后，經(jīng)軸突末端的芽生作用和突觸前膜蛋白逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)神經(jīng)-肌肉接點的介質(zhì)傳遞功能，肌肉再次發(fā)生痙攣。

國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，A型肉毒毒素能夠顯著改善腦卒中后患者的肢體痙攣[13-14]。本研究結(jié)果顯示，局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素后，患者的改良Ashworth量表和FAM量表評分均較治療前改善，這與國內(nèi)外研究的結(jié)果類似；但是，對于嚴(yán)重肢體痙攣患者，其改善作用不顯著，推測其原因可能涉及2個方面的因素。第一個方面，對于嚴(yán)重肢體痙攣患者，可能需要注射更高劑量的A型肉毒毒素。有研究發(fā)現(xiàn)，給予腦卒中后肢體痙攣患者注射＞400 U A型肉毒毒素可以發(fā)揮更高強度的解痙作用，明顯改善患者肢體功能，療效可靠且安全[15-16]。有研究給予120例肢體痙攣患者注射100～1000 U A型肉毒毒素，并進行為期2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該療法安全且有效。本研究采用的A型肉毒毒素注射劑量不超過400 U，因此可能對嚴(yán)重肢體痙攣患者無法發(fā)揮顯著的治療作用[17-18]。第二個方面，鑒于本研究的樣本量較小，尤其是嚴(yán)重肢體痙攣患者人數(shù)較少，因而可能導(dǎo)致選擇偏倚，今后有待擴大樣本量以進一步驗證。

研究顯示，A型肉毒毒素治療可以明顯改善腦卒中后肢體痙攣患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[19-20]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，患者治療后的世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表、抑郁自評量表和焦慮自評量表評分均較治療前降低，表明局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素在改善患者肢體痙攣的同時，也能夠改善患者的生活質(zhì)量和不良情緒。然而，本研究發(fā)現(xiàn)治療前后改良Barthel指數(shù)評分無顯著差異，這與國內(nèi)一些研究的結(jié)果不完全一致。

目前，A型肉毒毒素治療面肌痙攣和Meige綜合征已取得令人滿意的療效，但對于痙攣性斜頸、書寫痙攣以及腦卒中后痙攣性偏癱的治療效果仍不甚滿意[21]。在采用A型肉毒毒素注射治療腦卒中后痙攣性偏癱患者時，應(yīng)準(zhǔn)確選擇痙攣肌群，而在肌電圖導(dǎo)引下確定受累肌群并分配治療劑量可以顯著提高治療效果。腦卒中偏癱患者表現(xiàn)出的肌張力增高和協(xié)調(diào)運動障礙等癥狀主要是由牽張反射失去高級中樞調(diào)控而處于亢進狀態(tài)所致。腦卒中患者的痙攣性肌強直往往呈現(xiàn)出特定的分布特征，表現(xiàn)為上肢以屈肌張力增高為主，而下肢以伸肌張力增高為主。值得注意的是，只要是肌張力增高的肌群，就應(yīng)進行治療，如此才能達到完全改善功能的目的。對于已取得療效的患者，應(yīng)積極指導(dǎo)其進行功能鍛煉以鞏固療效，否則待4～6個月后藥效消失，患者的運動功能又將退回治療前狀態(tài)。

綜上所述，局部肌內(nèi)注射A型肉毒毒素治療腦卒中后肢體痙攣的療效顯著；配合有效的康復(fù)訓(xùn)練，可以迅速緩解或消除肌肉痙攣，并能改善生活質(zhì)量和不良情緒。