中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和其他類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病差異指標(biāo)的篩選

姜文燦,殷曉暄,李曉彤,單 凱

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心,北京100070;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 急診科,北京100070)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(Demyelinating Diseases of the Central Nervous System)是一種原因不明、治療療效差的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括多發(fā)性硬化(MS)、視神經(jīng)脊髓炎(NMOSD)、格林巴利綜合癥(GBS)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病(IDDs)等[1-6]。不同類型的脫髓鞘疾病好發(fā)于不同的人群,神經(jīng)系統(tǒng)病變可累及大腦、腦干、脊髓、視神經(jīng)、椎體神經(jīng)等,患者多以肢體麻木/無力、視覺障礙、膀胱功能障礙、腹瀉、輕度截癱或感覺障礙等作為首發(fā)癥狀,隨著疾病的進(jìn)展以上癥狀逐漸加重,最終可出現(xiàn)呼吸肌麻痹、截癱或失明,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[7-9]。目前大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的病因尚不明確,可能與遺傳因素、人文地理因素、感染因素、自體免疫反應(yīng)等有關(guān),其臨床癥狀與自身免疫性腦炎(AE)、病毒性腦炎(VE)、阿爾茨海默病(AD)等疾病有相似之處[10-12]。臨床對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷主要通過患者癥狀、腦脊液檢查、誘發(fā)電位測(cè)定和影像學(xué)CT/MRI檢測(cè)等手段完成,目前臨床缺乏特異性的診斷指標(biāo)[13-14]。本研究對(duì)比了中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和其他類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床特點(diǎn)和常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果,旨在尋找兩種疾病的差異指標(biāo),為兩種疾病的鑒別診斷提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)MS、NMOSD、GBS、IDDs國(guó)際最新診斷指南[15-17],納入2019年至2021年就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、臨床確診為不同類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的患者204例,作為脫髓鞘疾病組;根據(jù)AE、VE、AD國(guó)際最新診斷指南[18-20],納入同時(shí)期臨床確認(rèn)為其他類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者46例,作為非脫髓鞘疾病組?；仡櫺允占颊叩呐R床資料和臨床檢驗(yàn)結(jié)果,前者包括患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病和感染情況;后者包括血常規(guī)、尿常規(guī)、生化檢驗(yàn)、甲功八項(xiàng)、補(bǔ)體檢測(cè)、自身抗體譜檢測(cè)、感染病毒抗體檢測(cè)、寡克隆區(qū)帶電泳分析等。

1.2 儀器與試劑

使用邁瑞(BC-6900)全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)(Neu、Lym、plt、SD);使用邁瑞(EH2080C)全自動(dòng)尿液分析儀檢測(cè)尿常規(guī)相關(guān)指標(biāo)(尿比重、尿Ph值);使用德國(guó)歐蒙的試劑采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身免疫抗體;使用貝克曼DXI800全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀檢測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)(T3、T4、FT3、FT4、TSH、Tg抗體、TPO抗體、Tg);使用西門子IMMULITE1000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑檢測(cè)細(xì)胞因子;使用日立LABOSPECT008全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化項(xiàng)目(CK、IBIL、DBIL、UA、Hcy、Alb);使用羅氏e602全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)EB病毒抗體、單純皰疹病毒抗體;使用法國(guó)Sebia HYDRASYS蛋白電泳儀進(jìn)行寡克隆區(qū)帶電泳檢測(cè)。在開展檢驗(yàn)項(xiàng)目檢測(cè)時(shí),每天按照實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行質(zhì)量控制分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0和GraphPad Prism9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示,不符合正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料以M(P25,P75)的形式表示,所有變量的差異均采用單變量分析。其中,分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);定量資料采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。無相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果的病例不參與相應(yīng)項(xiàng)目的對(duì)比分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者性別、年齡分析

204例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病組包括MS患者54例、NMOSD患者73例、GBS患者27例、IDDs患者50例,包括男性72例、女性132例,平均年齡37.5(28.25,50.75)歲;非脫髓鞘疾病組包括AE患者10例、VE患者16例、AD患者20例,其中男性25例、女性21例,發(fā)病年齡55(27.00,66.25)歲。對(duì)于年齡對(duì)比分析,結(jié)果如圖1(A),脫髓鞘疾病組年齡低于非脫髓鞘疾病組(P=0.011);對(duì)于性別對(duì)比,結(jié)果如圖1(B),脫髓鞘疾病組女性所占比例高于非脫髓鞘疾病組(P=0.0194)。

圖1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和非脫髓鞘疾病年齡性別對(duì)比

2.2 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組伴隨疾病對(duì)比分析

204例脫髓鞘疾病組患者中,伴發(fā)高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病和感染的例數(shù)分別為179例、187例、178例、198例和25例;46例非脫髓鞘疾病組患者中,伴發(fā)高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病和感染的例數(shù)分別為36例、38例、34例、38例和15例。二者對(duì)比結(jié)果如表1所示,脫髓鞘疾病組心血管疾病(P=0.038)、腦血管疾病(P=0.001)的發(fā)病率高于非脫髓鞘疾病組,感染(P=0.001)的發(fā)病率低于非脫髓鞘疾病組;高血壓和糖尿病的發(fā)病率兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組伴發(fā)疾病對(duì)比[n(%)]

2.3 血常規(guī)、尿常規(guī)及凝血項(xiàng)目對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組血常規(guī)、尿常規(guī)和凝血部分指標(biāo)對(duì)比分析,結(jié)果如表2所示,Neu、Lym、Plt、SD、尿pH、尿比重和Fib在兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 血常規(guī)、尿常規(guī)及凝血項(xiàng)目對(duì)比

2.4 生化、補(bǔ)體檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組生化和補(bǔ)體對(duì)比分析,結(jié)果如表3所示,脫髓鞘疾病組HCY和補(bǔ)體C4的含量低于非脫髓鞘疾病組(P=0.003,P=0.002),而尿酸、CK、CRP、IBIL、DBIL和ALB的含量在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組生化和補(bǔ)體項(xiàng)目對(duì)比

2.5 甲功項(xiàng)目對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組甲功八項(xiàng)對(duì)比分析,結(jié)果如表4所示,脫髓鞘疾病組FT4結(jié)果低于非脫髓鞘疾病組(P=0.03),T3、T4、FT3、TSH、TPOAb和Tg檢測(cè)結(jié)果在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組甲功項(xiàng)目對(duì)比

2.6 自身抗體譜對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組自身抗體譜檢測(cè)對(duì)比分析,結(jié)果如表5所示,脫髓鞘疾病組抗nRNP抗體陽(yáng)性率高于非脫髓鞘疾病組(P=0.030)、組蛋白抗體陽(yáng)性率低于非脫髓鞘疾病組(P=0.006),其余各項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組自身抗體譜對(duì)比[n(%)]

2.7 感染性抗體對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組感染性抗體檢測(cè)對(duì)比分析,結(jié)果如表6所示,各項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性率在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.8 寡克隆區(qū)帶電泳對(duì)比分析

對(duì)于脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組寡克隆區(qū)帶電泳分析結(jié)果對(duì)比分析,結(jié)果如表7所示,脫髓鞘疾病組腦脊液寡克隆陽(yáng)性率高于非脫髓鞘疾病組(P=0.019),血寡克隆和腦脊液鞘內(nèi)合成結(jié)果兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表7 脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組寡克隆區(qū)帶電泳對(duì)比[n(%)]

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性以及炎性脫髓鞘為主的一種疾病,其臨床特征包括反復(fù)發(fā)作、多次緩解及復(fù)發(fā)[1-2]。MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的慢性炎癥性疾病,會(huì)導(dǎo)致大腦和脊髓白質(zhì)出現(xiàn)大的局灶性病變,炎癥導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和脫髓鞘,破壞受影響區(qū)域神經(jīng)元信號(hào)的傳遞[3]。NMOSD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病,主要由免疫介導(dǎo),常影響視神經(jīng)和脊髓,同時(shí)可合并其它自身免疫性疾病。該疾病以視力損傷較重和受損脊髓預(yù)后較差為主要特點(diǎn),主要發(fā)病人群為中青年,以女性居多[21-22]。GBS是一種急性免疫性周圍神經(jīng)病,以進(jìn)行性、對(duì)稱性肢體無力為主要特征,?？蓪?dǎo)致急性弛緩性癱瘓,可表現(xiàn)為多種神經(jīng)功能障礙,重癥患者可出現(xiàn)呼吸衰竭和心律失常甚至危及生命[17]。常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非脫髓鞘性疾病包括AE、VE、AD等。AE是一組由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎,通常的臨床表現(xiàn)為急性或亞急性起病的快速進(jìn)展性腦炎,包括記憶力下降、精神障礙、癲癇發(fā)作等癥狀[18]。VE是腦炎的最常見原因,可導(dǎo)致高發(fā)病率、永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥以及根據(jù)病毒不同的高死亡率,常出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的癥狀或體征[23]。AD是一種復(fù)雜的疾病,與其發(fā)病相關(guān)的因素包括基因突變、遺傳、人體衰老等,表現(xiàn)為記憶困難、語(yǔ)言和其他認(rèn)知功能障礙、行為改變和日常生活活動(dòng)障礙[20]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和非脫髓鞘疾病在臨床表現(xiàn)上具有一定的相似性,除臨床癥狀外,現(xiàn)有可用的鑒別手段主要包括腦脊液檢查和影像學(xué)分析,難以滿足臨床診療需求。因此,本研究對(duì)兩種疾病開展了臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的對(duì)比分析。

對(duì)于性別和年齡對(duì)比,本研究為了凸顯兩種疾病的發(fā)病特點(diǎn),并未按照年齡和性別進(jìn)行病例匹配,研究結(jié)果顯示,相比于非脫髓鞘疾病,脫髓鞘疾病更容易發(fā)生于青年女性,與傳統(tǒng)的研究報(bào)道相符[24-25]。對(duì)于伴隨基礎(chǔ)疾病比較分析,脫髓鞘疾病組心腦血管疾病的發(fā)生率高于非脫髓鞘疾病組,究其原因,主要是由于不同類型的脫髓鞘疾病均有報(bào)道與血脂代謝異常相關(guān),而血脂的異常代謝,更容易導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[26]。

檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比分析發(fā)現(xiàn),HCY、CK、補(bǔ)體C4、FT4、抗nRNP抗體、組蛋白抗體、腦脊液寡克隆電泳[CSF(OB)]陽(yáng)性率在脫髓鞘疾病組和非脫髓鞘疾病組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病抗nRNP抗體陽(yáng)性率高于非脫髓鞘疾病組(P=0.030),這與脫髓鞘疾病是一種自身免疫性疾病相符[27]。對(duì)于FT4結(jié)果分析,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示脫髓鞘疾病的發(fā)生可能伴發(fā)甲狀腺功能異常,這與傳統(tǒng)報(bào)道相符,具體機(jī)制需要開展進(jìn)一步研究[28-30]。脫髓鞘疾病組腦脊液寡克隆電泳陽(yáng)性率高于非脫髓鞘疾病組,說明脫髓鞘疾病組腦脊液內(nèi)會(huì)出現(xiàn)更多的病理性蛋白,但兩組鞘內(nèi)合成陽(yáng)性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明病理性蛋白的來源包括鞘內(nèi)合成和血清滲入兩種途徑[24]。

綜上所述,本研究通過對(duì)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和非脫髓鞘疾病的臨床特征、檢驗(yàn)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)年齡、性別、心腦血管疾病發(fā)生率、感染情況、HCY、CK、補(bǔ)體C4、FT4、CSF(OB)可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病和非脫髓鞘疾病的輔助診斷。