慢性腎臟病患者腎性貧血鐵調(diào)素及其調(diào)控機制研究進展

馬瑞鶯 王潔

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病;腎性貧血;鐵調(diào)素;鐵代謝

中圖分類號：R692 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.020

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已在世界引起高度重視，其發(fā)病率逐年增高，成為威脅公共健康的重大問題。腎性貧血是CKD患者常見并發(fā)癥，在總發(fā)病人數(shù)中非透析患者發(fā)病率達51.5%，其中CKD5期患者發(fā)病率超過90%，進入透析的CKD患者貧血發(fā)生率高達98.2%[1～2]，且血液透析患者合并貧血的比例更高[3]。腎性貧血是促進腎功能惡化，導致心、腦血管疾病發(fā)生率和病死率增加的重要危險因素[4]，可作為心血管事件發(fā)生的獨立預測因素[5]。腎性貧血會出現(xiàn)鐵代謝失調(diào)現(xiàn)象，現(xiàn)階段，學者認為CKD患者鐵代謝主要受鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的影響，同時這也是貧血發(fā)生發(fā)展的誘因之一。近年來諸多學者關(guān)注患者體內(nèi)鐵調(diào)素調(diào)控機制，研究發(fā)現(xiàn)CKD中血清鐵調(diào)素的水平升高[6]，受到多種因素共同影響，包括：炎癥、損傷、缺氧、鐵代謝等?，F(xiàn)就腎性貧血患者鐵調(diào)素及其調(diào)控機制的研究進展作一綜述。

1 腎性貧血

引起腎性貧血的原因有很多，例如葉酸不足、促紅細胞生成素（EPO）減少、紅細胞壽命短、血液丟失過多等，此外鐵代謝紊亂、尿毒癥毒素的沉積、炎癥和感染、營養(yǎng)不良等因素可進一步加重腎性貧血。其中EPO生成不足及鐵缺乏是最主要的原因，已詳述于國內(nèi)外諸多文獻。EPO不足引起腎性貧血的主要原因在于絕對或相對缺鐵會縮短紅細胞壽命。EPO是紅細胞生成及成熟的主要調(diào)控因子[7]，對骨髓紅系細胞生長和繁殖具有促進作用，對血紅蛋白合成具有加速作用，同時對紅系細胞凋亡具有抑制作用。隨著腎功能衰退和腎臟內(nèi)分泌功能受損，EPO的產(chǎn)生減少，其對骨髓細胞生成所產(chǎn)生的促進作用降低，無法有效抑制成熟紅細胞的衰老和凋亡，機體就會出現(xiàn)貧血現(xiàn)象。在CKD患者治療過程中，補充EPO也是重要治療手段之一。但是，在采用紅細胞生成刺激劑治療時，發(fā)現(xiàn)有10%～20%的CKD患者治療效果差[8]。其原因有很多，如鐵代謝異常、鐵調(diào)素異常、機體急慢性炎癥反應、骨髓反應低下等，其中最為常見的就是鐵代謝異常。

2 鐵代謝

鐵是人體必不可缺的元素，機體會根據(jù)自身需求對鐵的吸收、利用、儲存、轉(zhuǎn)運、排泄等環(huán)節(jié)進行調(diào)控，使鐵維持著動態(tài)平衡。小腸是唯一可吸收鐵的部位，主要儲存于肝和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，作用于骨髓，通過機體紅細胞的再循環(huán)獲得，少量鐵來源于日常飲食與儲存部位[9]，每天需要通過飲食獲取1～2 mg鐵，而人體每天需要利用20～25 mg鐵元素。機體鐵元素主要通過腸道吸收和儲存部位釋放鐵來達到平衡狀態(tài)。人體內(nèi)鐵元素較少時，小腸和巨噬細胞就會通過加速吸收和釋放來提高體內(nèi)鐵元素的含量，反之則會降低吸收和釋放速度?？梢姡毎F吸收和釋放在鐵穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。

CKD患者存在絕對性和相對性鐵缺乏。絕對性鐵缺乏是指血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降明顯，食欲減退、胃腸吸收功能受損，加之頻繁抽血檢驗、血液透析患者透析器反復血液丟失，凝血機制異常引起的消化道出血等都是導致絕對性鐵缺乏的原因。而且，CKD患者在發(fā)病過程中會存在慢性炎癥反應，體內(nèi)產(chǎn)生大量的免疫細胞參與到鐵代謝中，在其刺激下，鐵調(diào)素水平快速上升，導致鐵代謝紊亂，發(fā)生鐵利用障礙，從而導致貧血的發(fā)生[10]。相對性缺鐵指的是轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白分別呈現(xiàn)降低和升高的現(xiàn)象，這會導致CKD患者體內(nèi)鐵代謝紊亂、持續(xù)微炎癥狀態(tài)以及氧化應激增強，刺激鐵調(diào)素的產(chǎn)生，從而使鐵被滯留在鐵儲存細胞中，機體內(nèi)鐵含量下降，無法滿足機體對鐵元素的利用[11]。

3 鐵調(diào)素

3.1 鐵調(diào)素基因及分子結(jié)構(gòu)

鐵調(diào)素具有抗原生動物、抗細菌、抗真菌的作用，其本質(zhì)為抗菌多肽，由半胱氨酸構(gòu)成，又被稱為肝表達的抗菌多肽。鐵調(diào)素為高度保守的防御性蛋白，由肝臟特異性表達形成，通過腎臟排出。鐵調(diào)素最早于2000年被發(fā)現(xiàn)，主要是Krause等[12]與Park等[13]學者在人的血清及尿里發(fā)現(xiàn)。人鐵調(diào)素位于第19號染色體，主要由3個外顯子以及2個內(nèi)含子構(gòu)成。鐵調(diào)素基因會先合成氨基酸的多肽前體，然后進行系列加工相應得到25個氨基酸的成熟鐵調(diào)素分子，這種鐵調(diào)素的最大特點是β折疊結(jié)構(gòu)，以二硫鍵組合在一起，出現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)高度保守的階梯構(gòu)型[14]。

3.2 鐵調(diào)素的作用

鐵調(diào)素和血紅蛋白水平息息相關(guān)，主要作用于腸道上皮細胞、肝臟細胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的吞噬細胞，調(diào)節(jié)細胞吸收和釋放鐵的能力[15]。鐵調(diào)素和小腸絨毛吸收細胞關(guān)系密切，能改變DMT2或FPN1的活性，從而改變鐵的運轉(zhuǎn)性能。其與FPN1相融，可以有效改變鐵的活性，起到抑制作用。鐵調(diào)素在不斷增加的情況下，通過與FPN1有機結(jié)合，將鐵阻擋在血液之外，這樣體內(nèi)的鐵就會大幅降低，影響血紅蛋白的表達。在Takahiro等[16]的研究中，健康人群鐵調(diào)素水平為（14.4±16.2）ng/mL，維持性血液透析（MHD）患者的鐵調(diào)素超出正常范圍，高達（44.8±48.2）ng/mL。Lucile等[17]研究得出，對于功能性缺鐵的CKD患者來說，血紅蛋白和鐵調(diào)素呈現(xiàn)明顯的負相關(guān)，可若是在絕對性缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達處于下降狀態(tài)。

3.3 鐵調(diào)素表達的相關(guān)機制

（1）BMP6-HJV/SMAD信號通路，隸屬于鐵調(diào)素表達的一種重要形式。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）可誘導鐵調(diào)素表達產(chǎn)生。BMP受體主要有Ⅰ型與Ⅱ型2種，在這2種受體的基礎上BMP配體能作用于SMAD（similar tomotile against pentaplegic），從而起到改變鐵調(diào)素的作用。BMPs和受體相互結(jié)合能產(chǎn)生SMAD復合物，這種復合物會進入到細胞核里，與DNA結(jié)合蛋白產(chǎn)生聯(lián)系，通過目標基因作用于鐵調(diào)素，進一步改變鐵調(diào)素水平。（2）JAK/STAT信號通路，屬于炎癥與感染刺激鐵調(diào)素表達的信號通路。炎癥與感染時機體會形成多種細胞因子，這里以白細胞介素-6（IL-6）為代表，IL-6借助該信號通路來改變鐵調(diào)素水平[10]，通過與特殊的受體結(jié)合激活JAK1/2，進一步作用于STAT3，使其磷酸化，會穿越到細胞核和鐵調(diào)素基因啟動子相融，從而促使鐵調(diào)素基因的表達[18]。進一步研究證實，IL-22與抑癌蛋白M同樣適用于這種信號通路，同樣對鐵調(diào)素起作用[19]。（3）鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白Hemojuvelin（HJV），隸屬于鐵代謝調(diào)節(jié)蛋白。Pissia等[20]學者在2004年研究發(fā)現(xiàn)HJV基因，這是一次鐵調(diào)素研究的里程碑事件。該蛋白對鐵調(diào)素表達起到不可替代的作用，對鐵調(diào)素的表達有雙向作用，一方面能促進鐵調(diào)素的表達，另一方在某種情況下也能抑制鐵調(diào)素的表達。

3.4 鐵調(diào)素調(diào)節(jié)的影響因素

3.4.1 鐵狀態(tài)

鐵狀態(tài)直接關(guān)系到鐵調(diào)素的表達。具體影響過程是，肝臟鐵儲備與血循環(huán)里鐵蛋白飽和度的雙重效應會影響到鐵調(diào)素基因，借助BMP6-HJV/SMAD信號通路完成。鐵調(diào)素可能會更敏感反映不同鐵狀態(tài)，對預防及調(diào)節(jié)鐵過載有重要意義?；谥芭R床研究可知，血清鐵蛋白與鐵調(diào)素水平息息相關(guān)，其中，高鐵蛋白患者的血清鐵調(diào)素水平和血紅蛋白濃度存在線性關(guān)系，對于CKD患者來說，若處在正常鐵狀態(tài)或功能性缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達會相應提高，但患者若在真正缺鐵的情況下，鐵調(diào)素表達會相應降低。

3.4.2 炎癥

炎癥因子IL-1、IL-6、干擾素γ可刺激鐵調(diào)素病理性增加[10]。其中IL-6在STAT3信號通路的作用下會加強鐵調(diào)素的表達作用，研究表明鐵調(diào)素水平和IL-6水平存在線性關(guān)系，是典型的正相關(guān)性。所以，CKD患者存在的炎癥會作用于鐵調(diào)素，當炎癥不太嚴重的情況下，干擾素γ與IL-1是影響鐵調(diào)素的關(guān)鍵性要素[21]。有研究證實存在新的炎癥信號通路，借助活化素B、BMP受體與SMAD誘導能改變鐵調(diào)素[22]。

3.4.3 缺氧

氧是鐵調(diào)素生成的必要條件之一，缺氧的狀態(tài)下能有效阻礙鐵調(diào)素的生成，從而使鐵的生物利用度進一步提升。缺氧時，在誘導因子（HIF）的作用下會改變鐵代謝以及紅細胞生成。EPO會借助HIF-2α來改變肝臟和腎組織功能，HIF直接與羥化酶氧感受域（PHD）有關(guān)。在氧濃度適宜的情況下，PHD會作用于HIF-α，有利于其降解，這樣EPO會相應增加，鐵調(diào)素水平相應下降，結(jié)果導致鐵生物利用與紅細胞生成進一步提升[23～24]，血紅蛋白進一步上升。

3.4.4 促紅細胞生成素

EPO是影響鐵調(diào)素表達的重要要素之一，其可以作用于骨髓造血系統(tǒng)，提升鐵元素的需要量，借助一定的機制而使鐵調(diào)素的表達下降，紅細胞活性提升。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TFR2）是EPO受體復合物的組成部分之一，它對EPO受體運輸功能及穩(wěn)定性起到了極其重要的作用[25]。TFR2可通過轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵將紅細胞生成與鐵調(diào)素調(diào)節(jié)連接起來，并根據(jù)可利用鐵量調(diào)節(jié)EPO的反應性，以適應紅細胞的生成。有研究表明，TFR2缺失信號增加，可降低BMP-SMAD通路的活性，使鐵調(diào)素功能增強[26～27]。

4 小結(jié)與展望

鐵調(diào)素是影響鐵代謝的關(guān)鍵性要素，并能預測CKD患者疾病的進展及病死率[28]。調(diào)控的原理比較復雜，且很多要素都起作用，諸如鐵狀態(tài)、炎癥、氧濃度等，患者鐵代謝的情況是由上述因素綜合作用導致。面對CKD發(fā)病率日益增長的趨勢，CKD患者的并發(fā)癥是臨床治療中面臨的一大考驗。值得注意的是，腎性貧血是治療的關(guān)鍵，通過改善鐵調(diào)素來治療腎性貧血是醫(yī)療研究的新方向，這是腎性貧血治療的一個趨勢。在研究不斷拓展后，鐵調(diào)素相關(guān)通路已經(jīng)基本清晰，不過通路間的關(guān)聯(lián)性尚需要深入剖析商榷;在進行分析通路和因子間的關(guān)聯(lián)過程中所得到的結(jié)論對后續(xù)鐵調(diào)素表達的干預具有借鑒和參考意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-12-22 修回日期：2019-01-15）

（編輯：潘明志）