TACE術(shù)后口服索菲拉尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效觀察及安全性評價

胡其艷 易鐵男

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的肝臟原發(fā)腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位，僅次于胃癌和食管癌。病理學(xué)研究顯示，活動性炎癥和氧化性損傷是導(dǎo)致肝癌的主要原因[1]。肝細(xì)胞癌前期病灶隱匿，不宜被發(fā)現(xiàn)，待表征出臨床癥狀時，患者已多處于腫瘤發(fā)展的中晚期，早已失去手術(shù)治療的最佳機(jī)會，僅有不到1/5的患者適于手術(shù)[2]。肝動脈栓塞化療術(shù)(TACE)臨床上多被用于不能進(jìn)行手術(shù)的中晚期肝癌患者，可有效抑制腫瘤細(xì)胞血管浸潤及肝外轉(zhuǎn)移，被公認(rèn)為重要的姑息療法[2]。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，既能通過靶向作用于Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路中的Raf激酶阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，又可以靶向作用于VEGFR2/3和血小板衍生生長因子受體β酪氨酸激酶而發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)，并且還能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[3]，因而對延長肝癌患者疾病進(jìn)展時間和生存期具有重要意義。本研究擬以我院收治的79例中晚期肝細(xì)胞癌患者作為研究對象，探討TACE術(shù)后口服索拉菲尼的臨床療效及安全性，現(xiàn)進(jìn)行如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將于我院進(jìn)行治療的78例中晚期HCC患者(2014年4月至2016年10月)作為此次研究的對象，患者均經(jīng)CT、病理及細(xì)胞學(xué)檢查并結(jié)合臨床診斷等符合原發(fā)性肝細(xì)胞癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[4]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①Child-pugh分級均為A級和B級。②KPS評分60分以上，預(yù)計生存周期3月以上。③無TACE手術(shù)禁忌證，主要器官功能無明顯障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重黃疸、大量腹水者。②嚴(yán)重肝腎功能不全或重度肝硬化者。③門靜脈主干完全阻塞者。④伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。將上述患者隨機(jī)分為2組，各39例。對照組男/女為25/14，平均年齡(53.2±4.5)歲，AFP平均水平(853±245)ng/ml，Child-pugh分級：A級30例、B級9例，行單純TACE手術(shù)。研究組男/女為27/12，平均年齡(53.5±4.2)歲，AFP平均水平(874±255)ng/ml，Child-pugh分級：A級29例、B級10例，行TACE聯(lián)合索拉菲尼治療。

1.2 方法

對照組患者單獨行TACE，采用Seldinger法經(jīng)皮股動脈行穿刺，將導(dǎo)管置于肝總動脈后注入DSA進(jìn)行造影觀察，了解病灶性質(zhì)、腫瘤與靜脈屬支的關(guān)系、供血動脈等。然后將導(dǎo)管送入靶血管，之后注入化療藥物預(yù)混液，直達(dá)栓塞瘤灶。預(yù)混液由阿霉素40 mg與超液化碘油配伍成混合制劑5～10 ml。必要時，可通過使用明膠海綿顆粒實施動脈栓塞。預(yù)混液劑量亦可根據(jù)患者實際病情進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。術(shù)后常規(guī)抗菌輸液3～5 d，根據(jù)情況不同給予保肝、抑酸保護(hù)胃黏膜、止血、止吐等。待治療4周后，復(fù)查TACE治療情況，如需要，可再次行TACE治療。研究組在對照組基礎(chǔ)上，于TACE術(shù)后1周口服索拉菲尼(德國拜耳制藥，20131118，0.2 g/片)0.4 g，2次/天，服藥時間至再次行TACE術(shù)前一天停止。期間應(yīng)根據(jù)患者耐受情況及不良反應(yīng)狀態(tài)對藥物劑量及停藥時間進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定[5]

(1)比較2組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及膽甲胎蛋白(AFB)。分別于空腹下抽取靜脈血10 ml，離心后備用。采用ELISA法檢測上述指標(biāo)，試劑盒購于南京建成生物工程研究所，按說明書指導(dǎo)操作。(2)療效可分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑較原來縮小1/3；疾病進(jìn)展(PD)：基礎(chǔ)病灶長徑較原來增加1/5或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定(SD)：基礎(chǔ)病灶長徑縮小但是未達(dá)到PR或雖有增加但未達(dá)到PD水平；客觀有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。(3)生存質(zhì)量采用Karnofsky進(jìn)行評定，總分100分，得分越高，生存質(zhì)量越高。以卡氏評分對患者生活質(zhì)量進(jìn)行判定，其中改善為得分≥80 分，穩(wěn)定為評分60～80，惡化為得分<60分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清相關(guān)指標(biāo)變化比較

2組患者治療后血清ALT、AST、HIF-1α、VEGF和AFP等指標(biāo)較治療前均顯著改善(P<0.05)，且研究組較對照組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后患者血清相關(guān)指標(biāo)比較

注：*為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

2.2 臨床療效及生存質(zhì)量比較

治療后，研究組患者的ORR及DCR顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，且2組生活質(zhì)量改善率分別為66.7%和30.8%，組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 患者臨床療效及生活質(zhì)量比較(例，%)

2.3 不良反應(yīng)情況比較

治療過程中，對照組共發(fā)生腹痛反應(yīng)20例(51.3%)、高血壓7例(17.9%)、發(fā)熱18例(46.1%)、骨髓抑制5例(12.8%)、惡心嘔吐16例(41.0%)，手足綜合征3例(7.7%)，其他6例(15.4%)；而研究組發(fā)生腹痛反應(yīng)18例(46.1%)、高血壓8例(20.5%)、發(fā)熱20例(51.3%)、骨髓抑制4例(10.3%)、惡心嘔吐17例(43.6%)，手足綜合征2例(5.1%)，其他4例(10.3%)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均有所緩解。

3 討論

肝細(xì)胞癌早期患者可采取的治愈性手段包括手術(shù)切除、肝移植和經(jīng)皮局部消融等，但對于中晚期的肝癌患者，由于已錯過最佳治療時期，且隨著病情惡化，無手術(shù)指征，只能采取非手術(shù)的方式進(jìn)行保守治療，其中經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞(TACE)療法已被公認(rèn)為治療中晚期肝癌的一種重要姑息療法，甚至被認(rèn)為是非手術(shù)療法中的首選方案[6]。

肝癌血供主要源于肝動脈；而正常肝組織血供的3/4源于門靜脈，肝動脈血供僅占1/4～1/3。栓塞肝動脈可以阻斷腫瘤的血供，控制腫瘤的生長，使腫瘤壞死縮小，而對正常肝組織影響小。此外，栓塞劑中攜帶的化療藥物、放射性物質(zhì)同時具有化學(xué)治療、放射治療等作用，因而TACE具有阻斷腫瘤血供和直接殺傷腫瘤細(xì)胞的雙重作用[7]。但由于存在腫瘤擴(kuò)散及耐藥等因素，TACE術(shù)后不能完全殺死和抑制腫瘤的生長，依然存在腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的風(fēng)險，患者的遠(yuǎn)期生存率依然不理想，因而TACE術(shù)后仍需聯(lián)合其它治療以改善患者預(yù)后，提高患者生存率[8]。

近年來，在對肝癌發(fā)生、發(fā)展過程的研究中，有關(guān)分子調(diào)控機(jī)制方面取得了較大的進(jìn)展。索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，能夠抑制多種與肝癌相關(guān)的信號通路，尤其是Raf/MEK/ERK通路，通過抑制Raf激酶和不同種類的酪氨酸激酶，減少血管新生和減緩細(xì)胞增殖發(fā)揮作用。國外研究顯示，索拉非尼能對于提高肝細(xì)胞癌患者總體生存期具有意義，且患者表現(xiàn)出良好的藥物耐受性[9]。多個國際權(quán)威指南推薦索拉菲尼為晚期肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，并指出索拉菲尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤血管生成，姑息手術(shù)后早期應(yīng)用索拉菲尼有可能延緩腫瘤復(fù)發(fā)[10]。索拉非尼屬于一類口服多激酶抑制劑，是一種小分子多靶點靶向治療藥物，具有雙重抗腫瘤的效果，既可以直接作用Ras/Raf/MEKUERK信號通路起到抑制作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，也可以能夠抑制新生血管生成有關(guān)的相關(guān)受體活性，可抑制VEGF及其他細(xì)胞炎性因子的分泌，從而阻斷腫瘤新生血管的形成，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。TACE術(shù)后連用索拉菲尼，能夠有效降低TACE術(shù)后所引起的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等風(fēng)險，一定程度上具有協(xié)同抗腫瘤作用[11-12]。

本研究中，研究組在對照組單一行TACE的基礎(chǔ)上口服索拉菲尼，結(jié)果顯示，治療后，研究組血清ALT、AST、HIF-1α、VEGF和AFP等指標(biāo)分別為44.9±23.1(U/L)、43.2±5.3(U/L)、18.3±282(μmol/L)、141.5±22.8(ng/mL)和142.1±44.3(ng/mL)，與對照組相比，統(tǒng)計學(xué)差異顯著(P<0.05)；而研究組患者的ORR及DCR明顯高于對照組(P<0.05)，且生活質(zhì)量改善率顯著優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生率方面2組比較無統(tǒng)計差異(P>0.05)，經(jīng)對癥治療后均有所緩解。

綜上所述，TACE術(shù)后口服索拉菲尼治療中晚期肝細(xì)胞癌，近期療效明顯，有助于提高患者生存質(zhì)量 ，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。