重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的臨床療效觀察

張 丹 李恩孝 李 曾

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第2位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。據(jù)報(bào)道，在我國(guó)，每年有新發(fā)宮頸癌病例約14萬，死亡病例約3.7萬[2]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。單純放療的臨床有效率較低，且放療為局部治療，難以兼顧遠(yuǎn)處病灶；復(fù)發(fā)宮頸癌大多既往已行放療，不宜再行二次放療[3]。靜脈化療屬于全身治療，對(duì)于腫瘤原發(fā)灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶均有控制作用，目前紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP方案)是晚期宮頸癌推薦的一線化療方案之一[4]，但由于化療過程中常會(huì)產(chǎn)生耐藥性，所以化療有效率仍較有限。重組人p53腺病毒注射液是腫瘤基因增敏劑，研究表明其聯(lián)合化療可呈現(xiàn)出比單獨(dú)化療更強(qiáng)的抑瘤效果[5]。本研究旨在探討重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合化療治療晚期宮頸癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2017年6月我院婦科收治的根據(jù)相關(guān)檢查及組織病理學(xué)檢查符合晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者80例[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有可測(cè)量病灶；②卡氏評(píng)分>60分；③預(yù)計(jì)患者的生存時(shí)間>3個(gè)月；④血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果排除化療禁忌證；⑤年齡18～75歲；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重心、腎、造血系統(tǒng)等疾病；③對(duì)研究藥物有過敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各40例。試驗(yàn)組患者年齡28～67歲，平均(44.25±8.54)歲；KPS評(píng)分(81.54±9.48)分；病理類型：鱗癌35例，腺鱗癌3例，腺癌2例；臨床分期：ⅢB期5例，Ⅳ期20例，復(fù)發(fā)癌15例。對(duì)照組患者年齡32～69歲，平均(45.63±9.52)歲；KPS評(píng)分(82.74±10.25)分；病理類型：鱗癌34例，腺鱗癌3例，腺癌3例；臨床分期：ⅢB期7例，Ⅳ期22例，復(fù)發(fā)癌11例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組病例一般資料的比較無差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予TP方案化療：紫杉醇注射液80 mg/m2,靜脈滴注d1、d8、d15；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注d1～3。28 d為1個(gè)化療周期。試驗(yàn)組在給予對(duì)照組藥物化療前3 h給予重組人p53腺病毒注射液，每次2支，用生理鹽水100 ml稀釋，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，每周1次，4周為1個(gè)療程。2組患者均常規(guī)給予護(hù)胃、止嘔、水化等對(duì)癥處理，紫杉醇注射液給予化療前常規(guī)預(yù)處理；若出現(xiàn)Ⅱ度及以上的骨髓抑制，予粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素-11對(duì)癥治療。連續(xù)治療2個(gè)周期后復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等以評(píng)估療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]

采用改良后的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (mRECIST)[7]進(jìn)行療效評(píng)估，完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失，維持至少4周；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%以上，維持至少4周；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：觀察2組的客觀緩解率、疾病控制率；②無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)：2組患者從接受治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；③治療期間對(duì)2組患者出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)按NCI-CT-CAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier 分析比較組間患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床有效率比較

如表1所示，試驗(yàn)組的客觀緩解率(55.0%)、疾病控制率(75.0%)均高于對(duì)照組(32.5%、60.0%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.12、4.05，P均<0.05)。

表1 2組臨床有效率比較(例，%)

2.2 2組生存時(shí)間的比較

采用Kaplan-Meier 分析法比較2組治療方案與無進(jìn)展生存時(shí)間的關(guān)系，Log-rank檢驗(yàn)2組患者無進(jìn)展生存時(shí)間的差別，以疾病進(jìn)展或死亡為結(jié)局，無進(jìn)展生存為截尾數(shù)據(jù)。至1年期的隨訪結(jié)束，2組共80例患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨訪率100%。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的無進(jìn)展生存時(shí)間為(6.38±0.14)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的(4.48±0.14)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-9.581，P<0.05)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較

2組患者化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，但發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較在消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶異常及神經(jīng)毒性的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病例均無化療相關(guān)性死亡。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

早期宮頸癌的臨床表現(xiàn)不明顯，因此就診時(shí)部分患者已處于中晚期。而晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌對(duì)治療的有效率低，生存期較短[8]。宮頸癌對(duì)放療尚較敏感，但由于晚期宮頸癌往往腫瘤體積較大，且容易發(fā)生組織器官的重度浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，單純放療難以獲得滿意療效，若增加放療劑量亦會(huì)增加放療不良反應(yīng)，部分患者難以耐受；且放療為局部治療，難以兼顧遠(yuǎn)處病灶。復(fù)發(fā)宮頸癌大多既往已行放療，不宜再行二次放療，只能進(jìn)行化療?；熆煽s小瘤體、降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于腫瘤原發(fā)灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶均有控制作用。

順鉑(cisplatin，DPP)聯(lián)合紫杉醇組成的TP方案是晚期宮頸癌推薦的一線化療方案之一。順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，通過干擾腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制而起到抑瘤作用[9]。紫杉醇則通過干擾細(xì)胞微管蛋白的聚合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化[10]。但由于化療過程中常會(huì)產(chǎn)生耐藥性，使得化療有效率仍較有限，因此臨床中我們需要尋找新的治療手段以增強(qiáng)化療療效、降低化療的耐藥性。有研究提示野生型p53基因突變不僅在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而且與多種腫瘤的化療耐藥性有關(guān)[11-12]。重組人p53 腺病毒注射液(rAd-p53注射液) 是p53基因(Adp53) 在重組人腺病毒的介導(dǎo)下進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，通過Adp53的轉(zhuǎn)染作用有效地重建腫瘤細(xì)胞內(nèi)p53基因的功能，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物及放射線的敏感性[13-14]?；A(chǔ)研究提示重組人p53腺病毒注射液可能通過下調(diào)宮頸癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，并增強(qiáng)紫杉醇的作用效果[15]。臨床研究亦證明化療聯(lián)合重組人p53腺病毒注射液可呈現(xiàn)出比單獨(dú)化療更強(qiáng)的抑瘤效果[16-17]。因此，本研究將重組人p53腺病毒注射液應(yīng)用于晚期宮頸癌化療中以觀察基因治療的化療增敏效果。

本研究結(jié)果顯示，重組人p53腺病毒注射液組的客觀緩解率、疾病控制率均高于TP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無進(jìn)展生存時(shí)間PFS的差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，并未增加不良反應(yīng)。綜上所述，重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合紫杉醇和順鉑可改善晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌患者的臨床療效，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。