IgG4-RD中惡性腫瘤發(fā)病的相關(guān)性研究

王月彬 李 冰 李 鵬 周志中 張育菘

IgG4是近年來研究較多的免疫球蛋白之一，據(jù)相關(guān)報道[1-4]其水平的升高的臨床意義非常廣泛。IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)的發(fā)現(xiàn)起源于自身免疫性胰腺炎，隨后又有多項研究[5-7]證實了IgG4-RD發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素的相關(guān)性，基于此本研究將初步分析IgG4-RD中惡性腫瘤的發(fā)病情況，同時分析IgG4對惡性腫瘤的監(jiān)測意義，為臨床上利用IgG4評估惡性腫瘤病情進(jìn)展及預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于2014年9月至2017年9月采用病例抽樣的方法抽取某三級甲等醫(yī)院進(jìn)行血清IgG4檢查的患者信息進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者的基本信息及其疾病相關(guān)資料完整；②患者血清IgG4水平均為所患疾病治療前水平；③患者血清IgG4水平均采用ELISA法進(jìn)行定量分析，且最終檢測結(jié)果于同樣的光波長(血清IgG4最大吸收光波長約為296 nm)下進(jìn)行檢測。60例IgG4-RD患者納入本研究。

1.2 研究方法

IgG4-RD判定標(biāo)準(zhǔn)：①血清IgG4水平特異性升高[>124.54(A296 nm)]，②細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大量IgG4(+)漿細(xì)胞。從臨床資料中分析732例血清IgG4檢測者惡性腫瘤的發(fā)病情況，并統(tǒng)計不同惡性腫瘤的發(fā)生率，同時以732例血清IgG4檢測者中的非惡性腫瘤患者作為對照，比較組間的血清IgG4水平是否存在差異；在此基礎(chǔ)上，針對血清IgG4監(jiān)測不同惡性腫瘤的臨床價值進(jìn)行分析，初步評估血清IgG4對不同惡性腫瘤的監(jiān)測意義。同時對受試者T-reg細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)，并對其占CD4～+T細(xì)胞的比例進(jìn)行計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 IgG4-RD組惡性腫瘤發(fā)病情況

按照1.2所述判定標(biāo)準(zhǔn)，血清IgG4檢測者判定為IgG4-RD(+)患者60例,惡性腫瘤患者檢出14例；同期732例非IgG4-RD患者中發(fā)生惡性腫瘤患者檢出惡性腫瘤患者32例，其中包括胰腺癌，肝癌，結(jié)腸癌，乳腺癌以及肺癌。IgG4-RD組與非IgG4-RD組惡性腫瘤發(fā)病情況對比結(jié)果顯示，除胰腺癌人數(shù)構(gòu)成比在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異外(P<0.05)，其他惡性腫瘤人數(shù)構(gòu)成比在兩組間均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。具體結(jié)果參見表1。

表1 IgG4-RD組與非IgG4-RD組惡性腫瘤發(fā)病情況對比(例，%)

2.2 惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者血清IgG4水平及T-reg細(xì)胞比例對比

結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者血清IgG4水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但T-reg細(xì)胞比例有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；不同性別惡性腫瘤患者血清IgG4水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，不同年齡及病程惡性腫瘤患者血清IgG4水平有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。具體結(jié)果參見表2及表3。

表2 惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者血清IgG4水平及T-reg細(xì)胞比例對比

2.3 血清IgG4水平對惡性腫瘤的監(jiān)測價值

以血清IgG4水平特異性升高[>124.54(A296 nm)]為判定標(biāo)準(zhǔn)，以惡性腫瘤患者細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果結(jié)合患者臨床表現(xiàn)綜合定性的結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，采用ROC受試者特征曲線及其結(jié)果參數(shù)對血清IgG4監(jiān)測不同惡性腫瘤的臨床價值進(jìn)行分析。結(jié)果顯示血清IgG4對胰腺癌及肝癌的監(jiān)測價值明顯優(yōu)于其他類型的惡性腫瘤，且二者的ROC曲線下面積達(dá)到優(yōu)質(zhì)診斷指標(biāo)的臨界標(biāo)準(zhǔn)(曲線下面積大于0.6)。具體結(jié)果見圖1～圖5。

表3 不同性別、年齡及病程惡性腫瘤患者血清IgG4水平對比

圖1 血清IgG4對胰腺癌監(jiān)測價值的ROC曲線

圖2 血清IgG4對肝癌監(jiān)測價值的ROC曲線

圖3 血清IgG4對結(jié)腸癌監(jiān)測價值的ROC曲線

圖4 血清IgG4對乳腺癌監(jiān)測價值的ROC曲線

圖5 血清IgG4對肺癌監(jiān)測價值的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)除胰腺癌人數(shù)構(gòu)成比在IgG4-RD組及非IgG4-RD組間存在統(tǒng)計學(xué)差異外，其他惡性腫瘤人數(shù)構(gòu)成比在兩組間均沒有統(tǒng)計學(xué)差異，且血清IgG4對胰腺癌的監(jiān)測價值也明顯優(yōu)于其他類型的惡性腫瘤，說明血清IgG4水平的升高與胰腺癌的相關(guān)性較其他惡性腫瘤更高。有研究[8-10]曾發(fā)現(xiàn)胰腺癌中血清IgG4水平的升高的機(jī)制可能與microRNA對IgG4相關(guān)淋巴細(xì)胞信號通路的激活有關(guān)，microRNA則同時作為信使分子傳遞與胰腺癌組織蛋白表達(dá)的相關(guān)信息，通過反饋調(diào)節(jié)機(jī)制改變患者的血清IgG4水平，因此在臨床上可考慮聯(lián)合microRNA及血清IgG4水平對胰腺癌進(jìn)行監(jiān)測；另有研究[11-12]發(fā)現(xiàn)血清IgG4水平的改變往往起源于癌癥的引發(fā)階段，此階段癌前病變組織大多伴有非特異且持續(xù)性的炎癥刺激，而長期的刺激可造成癌前病變組織對體內(nèi)多種免疫球蛋白的敏感性下降，此時機(jī)體為保證免疫自穩(wěn)功能，會代償性增加相關(guān)免疫球蛋白的分泌量，而這也可能是血清IgG4水平在惡性腫瘤患者體內(nèi)水平升高的潛在機(jī)制。

本研究還發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者相比T-reg細(xì)胞比例顯著升高，提示T-reg細(xì)胞計數(shù)的升高是IgG4-RD中惡性腫瘤發(fā)病的重要指征之一，其原因可能是T-reg細(xì)胞可激活體內(nèi)產(chǎn)生TGF-β的細(xì)胞信號通路，TGF-β可抑制免疫活性細(xì)胞的增殖，繼而抑制體內(nèi)非特異性腫瘤免疫整體功能；但二者血清IgG4水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異，一方面說明血清IgG4水平對惡性腫瘤的發(fā)生與否僅有一定的提示意義，但并不具有作為診斷依據(jù)的研究價值；另一方面則說明血清IgG4水平的改變與腫瘤的相關(guān)性可能并非因果關(guān)系，而是腫瘤發(fā)生發(fā)展階段機(jī)體某些功能的異常引起對體內(nèi)免疫球蛋白分泌水平的間接性調(diào)控，或免疫球蛋白水平的改變本身源于其他疾病但長期的水平升高引起原癌基因激活或抑癌基因失活[13-15]。另外，不同性別惡性腫瘤患者血清IgG4水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異，但不同年齡及病程惡性腫瘤患者血清IgG4水平有統(tǒng)計學(xué)差異，這說明血清IgG4水平在體內(nèi)水平的升高可能是1個慢性且長期的過程，究其原因，一方面是因為人體防御機(jī)制會盡量通過啟動體內(nèi)其他系統(tǒng)的分泌功能中和血清IgG4水平的升高趨勢，而功能失代償階段才出現(xiàn)血清IgG4水平的顯著升高，另一方面是因為年齡較大和病程較長本身就是患者免疫系統(tǒng)功能降低的獨立危險因素，因此這類患者作為高危群體應(yīng)重點關(guān)注其血清IgG4水平改變的背后是否存在其他的免疫功能破壞，一旦發(fā)現(xiàn)患者免疫功能嚴(yán)重破壞須進(jìn)行及時的病因及對癥處理。