心肌缺血再灌注損傷中西醫(yī)機制及相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展

姜彤偉 郝珍珠 王冰梅 郭慧文 樸星虎 程祺

[摘要] 心肌會因相對或絕對缺血而引起其代謝功能障礙，嚴(yán)重時會導(dǎo)致功能或者結(jié)構(gòu)損傷。一定條件下，恢復(fù)心肌血液再灌注是有效的治療方法，但再灌注會對心肌造成新的損傷，即心肌缺血再灌注損傷（MIRI），而如何治療和預(yù)防MIRI就成為心血管疾病中的重大課題。本文將對既往文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)總結(jié)，闡述MIRI相關(guān)機制及藥物治療的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 心肌缺血;再灌注損傷;中西醫(yī);中藥;機制;細(xì)胞凋亡;信號通路

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0043-05

[Abstract] Myocardium may have metabolic dysfunction due to relative or absolute ischemia， which may lead to functional or structural damage in severe cases. Under certain conditions， restoring myocardial blood reperfusion is an effective treatment， but reperfusion can cause new myocardial injury， namely myocardial ischemia reperfusion injury （MIRI）. How to treat and prevent MIRI has become a major issue in cardiovascular diseases. This article will summarize the previous literature， and elaborate the related mechanism of MIRI and the progress of drug treatment.

[Key words] Myocardial ischemia; Reperfusion injury; Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Apoptosis; Signaling pathway

心肌缺血再灌注損傷（MIRI）患者可表現(xiàn)出心中悸動不安，不能自主，胸悶如窒，呼吸不暢，嚴(yán)重者會出現(xiàn)痛如針刺、如灼、如絞，臉色蒼白，大汗淋漓，四肢欠溫，或心痛暈厥等癥狀。從這些癥狀來看，與之相對應(yīng)的中醫(yī)病名應(yīng)屬“胸痹”“心痛”“心悸”等[1]。中醫(yī)對這些疾病的病因病機及治療方藥的記載有著悠久歷史。在臨床上，MIRI患者會出現(xiàn)再灌注性心律失常、心肌頓抑、血液無復(fù)流現(xiàn)象和微循環(huán)障等[2]。MIRI的形成是一個復(fù)雜的生理病理過程，導(dǎo)致其發(fā)生的機制有很多，一直以來都是研究的熱點，且其發(fā)生機制尚未完全闡明。目前，一般認(rèn)為MIRI的發(fā)生機制與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、內(nèi)皮細(xì)胞和炎性反應(yīng)、線粒體損傷、心肌能量代謝障礙等有關(guān)，可能還涉及到一些信號之間的相互作用[3]。隨著時間的推移和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)研究更加深入，故而對其中某些機制有了新的發(fā)現(xiàn)及更深層次的研究。

1 心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)機制

該疾病屬本虛標(biāo)實，其發(fā)生與心、肝、脾、腎諸臟的關(guān)系密不可分，心的氣血陰陽不足和或肝脾腎失調(diào)，再兼有痰濁、血瘀、氣滯、寒凝等邪氣阻滯心脈，而后在多種誘因如寒冷刺激、飽食、情緒激動、過度的勞累等外來因素的誘發(fā)下，使胸陽痹阻，氣機不暢，心脈攣急或滯塞誘發(fā)該疾病。

2 心肌缺血再灌注損傷的西醫(yī)機制

2.1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡的調(diào)控涉及凋亡相關(guān)信號及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、基因和相關(guān)酶的調(diào)控。細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致MIRI發(fā)生的機制之一。1996年，F(xiàn)liss和Gattinger發(fā)現(xiàn)MIRI可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡[4]。

2.1.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路? 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）具有磷脂酰肌醇激酶活性，同時還具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性。蛋白激酶B（Akt）是通過磷酸肌醇被募集到質(zhì)膜而被激活的一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞凋亡中起很重要的作用。作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶的保守家族，PI3K/Akt通過信號傳導(dǎo)的活化防止心肌細(xì)胞凋亡并保護(hù)心肌免受MIRI。有研究[5]顯示，PI3K/Akt是一種重要的信號通路，并通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與抑制MIRI導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而保護(hù)心臟。因此，通過對PI3K/Akt通路的研究也可為防治MIRI提供新策略。

在細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，還有一條重要的通路，即線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路。線粒體的凋亡誘導(dǎo)信號使鈣穩(wěn)態(tài)失衡、活性氧的產(chǎn)生等，凋亡誘導(dǎo)信號可以使線粒體跨膜電位明顯下降，還能使其膜轉(zhuǎn)換孔開放，而這與線粒體內(nèi)的凋亡啟動因子如細(xì)胞色素C（Cyto-C）、凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）、半胱天冬酶等有關(guān)[6]。在MIRI中，除了線粒體跨膜電位的下降和膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放外，引起心肌細(xì)胞的凋亡還與線粒體外膜透化（MOMP）作用有關(guān)[7]。MOMP可獨立導(dǎo)致缺血再灌注的損傷，是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的另一種死亡誘導(dǎo)劑。MOMP可使存在于線粒體中的Cyto-C釋放到細(xì)胞質(zhì)中而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究[8]表明，線粒體通過融合和裂變可以改變大小，線粒體的形狀變化可以影響細(xì)胞凋亡。由此可見，改變線粒體的形狀變化可能成為治療MIRI的新目標(biāo)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）啟動的凋亡通路是一種介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的新途徑。適度的氧化應(yīng)激或鈣失衡可激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），促進(jìn)細(xì)胞增殖，防止由ERS引起的損傷，從而起到保護(hù)作用，這也是ERS最初的旨意，是在補償損傷;如果影響因子較強或作用時間過長，則會導(dǎo)致ERS的過度或延長，最后會引起細(xì)胞的凋亡。也就是說，ERS是包括氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、局部缺血和正常或不正常折疊蛋白的過度表達(dá)等而導(dǎo)致未折疊蛋白積累，過度未折疊蛋白會導(dǎo)致長時間的ERS，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。UPR在MIRI介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用。未折疊蛋白可以誘導(dǎo)ERS，因此可通過抑制UPR來減弱ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護(hù)心肌細(xì)胞，這可能是研究治療MIRI過程中的一個新的途徑。

2.1.2 細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因Bcl-2家族基因? Bcl-2家族基因包括Bcl-2和Bcl-XL等的抗凋亡基因和Bax、Bak等促凋亡基因。有報道[10]稱，Bcl-2基因的過度表達(dá)可以減少心肌缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡。線粒體是通過Cyto-C的釋放來激發(fā)半胱天冬酶導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，作為心肌細(xì)胞凋亡過程中的線粒體的重要調(diào)節(jié)因子，Bcl-2和Bcl-XL是通過阻斷Cyto-C的釋放和半胱氨酸蛋白酶的活化抑制細(xì)胞凋亡[11]，還可以下調(diào)半胱天冬酶活性而發(fā)揮抗凋亡作用[12]。此外，Bcl-2抗凋亡的機制還包括直接抗氧化、抑制Bax和Bak促凋亡作用、維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。因此，Bcl-2家族基因在預(yù)防和治療MIRI中起著非常重要的作用。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指機體在各種損傷因子的刺激下，包括氧自由基在內(nèi)的各種活性分子產(chǎn)生過多，超出了機體對過氧化物清除的能力，破壞了抗氧化系統(tǒng)間的平衡，造成了機體組織的氧化損傷[13]。在MIRI過程中，可產(chǎn)生大量的氧自由基，這使得大量的活性氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，使心臟收縮和舒張功能下降，造成心臟的損傷。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂、腫脹或死亡，使心肌嚴(yán)重受損[14]。

2.3 鈣超載

鈣超載與MIRI密切相關(guān)。鈣超載是心肌細(xì)胞壞死和凋亡的共同途徑，防止鈣超載是防治MIRI的重要臨床治療手段，雖然鈣通道阻滯劑的應(yīng)用已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但是由于各種原因，如目標(biāo)單一和副作用大等，使得臨床應(yīng)用受到限制[15]，故對鈣超載進(jìn)行相關(guān)研究仍然很重要。目前，MIRI導(dǎo)致鈣超載形成的機制已有一定的闡述，即心肌缺血再灌注后，細(xì)胞內(nèi)的Na+/Ca+交換蛋白被激活然后進(jìn)行反向轉(zhuǎn)運，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca+增加。Shen等[16]通過對犬心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的研究，首次提出了鈣超載學(xué)說。鈣超載形成的機制可分為由Ca2+通道介導(dǎo)的早期Ca2+升高和Na+/Ca2+交換體介導(dǎo)的晚期的Ca2+升高[17]。

2.4 內(nèi)皮細(xì)胞和炎性反應(yīng)

MIRI產(chǎn)生的機制還與內(nèi)皮細(xì)胞和炎性反應(yīng)的參與有關(guān)。MIRI的損傷可以由炎癥引起，其釋放的炎性細(xì)胞因子可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血管通透性增加，從而進(jìn)一步激活炎性細(xì)胞引起炎性反應(yīng)。在MIRI中活化的中性粒細(xì)胞可以刺激心肌組織釋放氧自由基、活性氧、炎性細(xì)胞因子等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和心肌細(xì)胞損傷。心肌缺血再灌注后會產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，使血管阻塞、狹窄和心肌細(xì)胞凋亡[18]。

2.5 心肌能量代謝

心肌能量的正常代謝可以維持心肌細(xì)胞的正常生理功能。ATP是在線粒體中產(chǎn)生的，在心肌缺血再灌注發(fā)生后，細(xì)胞內(nèi)的線粒體受損，ATP的產(chǎn)生減少，因此在缺血性心臟病的研究中受到重視。線粒體的損傷加重心肌細(xì)胞能量的缺乏，還會導(dǎo)致遲發(fā)性細(xì)胞死亡[19]。因此，改善心肌能量代謝使ATP正常供應(yīng)也是緩解MIRI的一種重要手段。

3 心肌缺血再灌注損傷相關(guān)藥物研究

3.1 中醫(yī)方劑的治療及方劑的現(xiàn)代研究

中醫(yī)可根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)將MIRI分為心血瘀阻證、痰濁內(nèi)阻證、寒凝心脈證、氣陰兩虛證等證型，并根據(jù)證型的不同施以不同的方藥進(jìn)行治療，即中醫(yī)的辨證論治。

3.1.1 心血瘀阻證? 心血瘀阻證可見心胸處如針扎樣疼痛，且痛處固定，入夜更重等癥狀。其治療原則為活血化瘀，通脈止痛;代表方劑為血府逐瘀湯，具有祛血瘀通心脈，行氣止痛的作用。有學(xué)者[20]通過制作大鼠MIRI的模型進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可通過雙向調(diào)節(jié)，即降低白細(xì)胞介素-6（IL-6）及IL-1β并上調(diào)抑炎因子IL-10，對MIRI起到保護(hù)作用。

3.1.2 痰濁內(nèi)阻證? 痰濁內(nèi)阻證可見胸悶如窒息感，痛引肩背，還可見疲乏氣短，倦怠乏力，四肢沉重，痰多，有時還可見胸悶刺痛或灼痛等。治宜通陽泄?jié)幔硖敌?，常用的代表方劑為栝樓薤白半夏湯。有研究[21]通過對栝樓薤白半夏湯的研究發(fā)現(xiàn)，此方可以通過PI3K/Akt途徑上調(diào)Bcl-2、抑制Bax蛋白表達(dá)對因MIRI的心肌起到保護(hù)作用;還有研究[22]指出，栝樓薤白半夏湯可以改善心肌細(xì)胞凋亡。

3.1.3 寒凝心脈證? 寒凝心脈證可見卒然心痛如絞，胸痛徹背，胸悶氣短，形寒或四肢不溫，神疲乏力，出冷汗等臨床癥狀。治當(dāng)溫補心陽，散寒通脈，可用枳實薤白桂枝湯。枳實薤白桂枝湯在治療MIRI中起到積極的保護(hù)作用。枳實薤白桂枝湯可以減少MIRI后心肌梗死面積，下調(diào)AC/cAMP通路，進(jìn)而抑制AQP1、AQP4 mRNA及蛋白表達(dá)[23]，通過PI3K-Akt-eNOS上調(diào)NO/cGMP/PKG信號通路減輕心肌過氧化損傷[24]。

3.1.4 氣陰兩虛證? 心胸隱隱作痛，時作時止，心悸氣短，動則愈甚，倦怠無力，或伴有頭暈，手足心熱，心煩或胸悶刺痛等癥是氣陰兩虛證的典型癥狀。治宜益氣養(yǎng)陰，活血通脈，常用的代表方劑為生脈散合人參養(yǎng)榮湯。生脈散可以益氣陰，且生脈散合人參養(yǎng)榮湯方中的人參、黃芪、炙甘草，可以補益元氣，通經(jīng)利脈，鼓動心脈。任鈞國等[26]發(fā)現(xiàn)，生脈散可通過抗氧化作用和提高血清一氧化氮含量保護(hù)心肌不受心肌缺血再灌注導(dǎo)致的損傷。

3.2 其他相關(guān)藥物的現(xiàn)代研究

有些藥物可通對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行干預(yù)，從而在MIRI防治上起到一定作用。有研究[27]探討右美托咪定（DEX）對MIRI的保護(hù)作用時指出，DEX可以對MIRI發(fā)揮保護(hù)作用，它是通過PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實現(xiàn)的。根據(jù)ERS介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑，Wang等[28]在尋找防治MIRI的研究中發(fā)現(xiàn)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）可以抑制MIRI過程中誘導(dǎo)的ERS，進(jìn)而減弱因ERS對MIRI的影響。

中藥材中的一些成分可通過某些機制來防治MIRI。如人參皂苷是人參的主要成分，人參皂苷Rh3可以調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax表達(dá)[29];人參皂苷Rg2可提高抗氧化活性，減輕自由基氧化損傷[30];人參皂苷Rg3可抗細(xì)胞凋亡和抑制炎性反應(yīng)[31]。從上述研究中可以看出，人參在預(yù)防和治療MIRI中有可以起重要作用。甘草常被應(yīng)用治療心臟病。在沒有現(xiàn)代研究手段和技術(shù)下，古人就已應(yīng)用甘草治療心臟疾病，如炙甘草湯;而現(xiàn)代對甘草又有了更深入的研究。張巖等[32]通過制作離體大鼠MIRI模型發(fā)現(xiàn)，甘草中的成分甘草素具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用，甘草素具有顯著的抗MIRI的作用可能與上述作用有關(guān)。川芎嗪是川芎的有效成分，可以減少炎性反應(yīng)，對鈣離子具有拮抗作用，還可促進(jìn)心肌的微循環(huán)[33]，這對MIRI的防治非常有利。丹參對心臟的治療和保護(hù)作用非常大，是臨床上治療心臟病的常用藥之一。丹參除了具有抗心肌缺血、抗血栓形成、抗動脈粥樣硬化形成的作用外，還可以在MIRI發(fā)生過程中通過清除氧自由基、抑制鈣超載、抑制細(xì)胞凋亡等實現(xiàn)對心肌的保護(hù)作用[34]。三七是傳統(tǒng)中藥，可活血化瘀，常用于治療心臟疾病等。有研究[35]表明，三七可通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激、調(diào)控信號通路、炎性細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞凋亡等來保護(hù)心肌。還有很多其他的中藥對MIRI也有著良好的療效，如苦參素、草紅花水提物、木犀草素等在MIR中具有抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡作用等[36]，這些研究都取得了很好的預(yù)期結(jié)果，并為MIRI的防治提供了參考。

4 小結(jié)與展望

近年來，MIRI的相關(guān)研究有很多，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和科研人員的不斷探索，對MIRI的發(fā)生機制、治療方法及治療藥物不斷有新的研究與創(chuàng)新，在已知的MIRI的發(fā)生機制如鈣超載、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、心肌能量代謝等基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的治療藥物，在已知的信號通路介導(dǎo)的MIRI基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的信號通路等，這都為MIRI的防治提供新思路與新策略。中醫(yī)對MIRI的治療有著獨特的見解，中西醫(yī)結(jié)合的研究與治療方法在預(yù)防和治療MIRI方面具有相當(dāng)廣闊的前景。

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（收稿日期：2018-08-15? 本文編輯：王? ?蕾）