中醫(yī)藥在防治急性心肌缺血/再灌注損傷中的研究進(jìn)展

朱文葉++++++王肖龍++++++高俊杰++++++陳驍康++++++陳鐵軍

[摘要] 急性心肌缺血/再灌注損傷是指在血運(yùn)重建的同時(shí)，伴有再灌注引起的心肌損傷和心肌細(xì)胞的壞死。中醫(yī)以本虛標(biāo)實(shí)為基本病機(jī)。本文從中醫(yī)病因病機(jī)、辨證施治方面闡述了中醫(yī)藥在防治急性心肌缺血/再灌注損傷中的機(jī)制及作用，病因病機(jī)包括氣滯血瘀、熱毒、氣虛血瘀、心陽虛衰、痰瘀阻絡(luò)、氣陰兩虛，治以活血化瘀、清熱解毒、益氣活血、溫陽活血、痰瘀并治、益氣養(yǎng)陰。同時(shí)，簡明扼要地總結(jié)了目前存在的問題以及今后進(jìn)一步研究的方向。

[關(guān)鍵詞] 急性心肌缺血/再灌注損傷；中醫(yī)藥；心肌保護(hù)

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）10（b）-0031-04

Research progress of TCM on preventing and treating myocardial ischemia/reperfusion injury

ZHU Wenye1 WANG Xiaolong2 GAO Junjie2 CHEN Xiaokang1 CHEN Tiejun2

1.Postgraduate School， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2.Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

[Abstract] Acute myocardial ischemia/reperfusion injury is that reperfusion causes myocardial injury and the necrosis of myocardial cells at the same time of reascularization. The virtual is the basic pathogenesis in TCM. The article unveils the mechanisms and effects of TCM on preventing and treating Chinese acute myocardial ischemia/reperfusion injury in terms of etiology， pathogenesis and syndrome differentiation in TCM. Pathogenesis include qi-stagnancy and blood stasis， hot toxin， blood stasis due to qi deficiency， deficiency of heart-yang， phlegm-blood stasis blocking， deficiency of both qi and yin， which were treated for promoting blood circulation and removing blood stasis， clearing away heat and toxic substances， supplementing qi and activating blood circulation， warming yang and activating the blood， synchronic treating phlegm and blood stasis， tonifying qi and yin. At the same time， this paper summarizes the existing problems and the direction of further research in the future.

[Key words] Acute myocardial ischemia / reperfusion injury； Traditional Chinese medicine； Cardioprotection

冠心病已經(jīng)成為全世界最主要的死亡原因之一，平均每年約有680萬人死于該病，急性心肌梗死是冠心病中最為危重的一種，具有發(fā)病急、病情重、死亡率高的特點(diǎn)。目前治療急性心肌梗死最主要的手段是通過溶栓術(shù)、PCI術(shù)、抗凝治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）等及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)，血運(yùn)重建可以減少心肌梗死的壞死面積，改善左室的收縮功能，但是在血運(yùn)重建的同時(shí)，常常伴有再灌注引起的心肌損傷和心肌細(xì)胞的壞死，我們稱為心肌缺血/再灌注損傷（MIRI）[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅僅因?yàn)樾募」Ｋ篮笮募≡俟嘧p傷引起的患者死亡率或心力衰竭發(fā)生率分別高達(dá)10%和25%[2]。

目前認(rèn)為MIRI與以下機(jī)制相關(guān)[3]：再灌注后的線粒體鈣超載、氧化應(yīng)激、生理性pH的恢復(fù)、三磷酸腺苷（ATP）的消耗等觸發(fā)了MPTP的開放，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于MIRI治療性的干預(yù)措施包括缺血后適應(yīng)、治療性低溫和高氧、遠(yuǎn)程缺血性調(diào)節(jié)，現(xiàn)代的藥物治療包括再灌注前使用心房鈉多肽、MPTP阻滯劑環(huán)孢霉素、新型抗糖尿病心臟保護(hù)藥物依克那肽，糖-胰島素-鉀（GIK）極化液、阿托伐他汀等[3-6]，這些藥物雖然顯示出可以不同程度地預(yù)防MIRI，但仍不理想，有些遠(yuǎn)期效應(yīng)尚不明確。近年來，中醫(yī)藥對(duì)MIRI領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究，并取得了一定的成果，因此在MIRI的治療中，中醫(yī)藥的預(yù)防及治療值得去進(jìn)一步探索?，F(xiàn)將中醫(yī)藥防治MIRI的研究進(jìn)展闡釋如下：

1 中醫(yī)病因病機(jī)

MIRI的病理表現(xiàn)包括再灌注心律失常、短暫的心肌功能障礙、心肌頓抑和細(xì)胞凋亡[7]。臨床上表現(xiàn)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后無復(fù)流，再灌注心律失常及心力衰竭。中醫(yī)雖然沒有MIRI的定義，但根據(jù)其胸悶、胸痛、心悸等的臨床表現(xiàn)，其病位在心絡(luò)、心脈，將其歸類為“胸痹心痛”、“心悸”、“喘證”等范疇?；颊叨酁槔夏耆耍蚰昀象w虛，心陽不振，心陰內(nèi)耗；或素體陽虛，胸陽不展，血行不暢；或情志失調(diào)，氣滯痰濁，而痹阻心脈；或飲食不當(dāng)，恣食肥甘厚膩，日久損傷脾胃，以致清陽不升、氣機(jī)不暢、心脈痹阻，遂成本病，故氣滯血瘀、痰濁寒凝而致心血痹阻為其標(biāo)實(shí)，心、脾、肝、腎虧虛，氣血陰陽失調(diào)，為其本虛。其病機(jī)與以下相關(guān)：

1.1 氣滯血瘀

津血同源，痰、瘀是人體津血的病理產(chǎn)物。氣滯血瘀，氣血運(yùn)行不暢，水液代謝受到影響。再灌注復(fù)流初期，血流速度快易致水液潴留，在細(xì)胞內(nèi)形成“水腫”和“痰飲”，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)血流變緩，甚至造成無灌注現(xiàn)象[8]。

1.2 熱毒理論

中醫(yī)藥許多研究發(fā)現(xiàn)MIRI的病理機(jī)制中炎癥、氧化應(yīng)激與中醫(yī)的“熱毒”理論相關(guān)[9-10]，所謂“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心”。PCI治療造成冠脈斑塊破裂出血引起動(dòng)脈內(nèi)膜損傷、炎癥細(xì)胞聚集、缺血再灌注損傷等系列病理改變與心脈痹阻蘊(yùn)久生熱釀毒，而毒邪最易腐筋傷脈，有驚人的相似之處，符合中醫(yī)“內(nèi)生癰瘡”的病理表現(xiàn)[11]。

1.3 氣虛血瘀

MIRI時(shí)心肌長時(shí)間的缺血缺氧，導(dǎo)致心肌失養(yǎng)而引起不同程度的心氣虧虛?！靶闹餮}”、“氣為血之帥”，心氣虧虛日久，推動(dòng)無力而致血行不暢，脈絡(luò)瘀阻，出現(xiàn)再狹窄。氣虛血瘀使心肌細(xì)胞失于濡養(yǎng)，進(jìn)而心功能受損加重心肌的損傷及心肌細(xì)胞的凋亡。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的再灌注時(shí)心肌能量代謝障礙，ATP缺乏，引起心肌頓抑具有相似的原理[8]。

1.4 心陽虛衰，痰瘀阻絡(luò)

《張氏醫(yī)通·悸》所謂：“夫氣虛者，由陽氣內(nèi)微，心下空虛，內(nèi)動(dòng)為悸?！毙臍馊仗搶?dǎo)致心陽虛，氣血失于溫運(yùn)，血行無力而致血瘀。急性心肌缺血時(shí)，心臟受損，心陽心氣暴衰，心血瘀阻，從而導(dǎo)致臟腑功能、氣機(jī)升降、水液代謝的嚴(yán)重失調(diào)，體內(nèi)代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排除而蘊(yùn)積于體內(nèi)，從而產(chǎn)生痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物。當(dāng)閉塞的心脈再通時(shí)由于外力作用使得心絡(luò)受損，加之炎癥細(xì)胞浸潤、聚集，痰瘀內(nèi)阻，脈道輸送血液的功能障礙，導(dǎo)致氣血運(yùn)行緩慢甚至中斷，則發(fā)生心肌缺血再灌注后無復(fù)流[12]。

1.5 痰瘀互阻

一些學(xué)者認(rèn)為，急性心肌缺血的病因病機(jī)在于各種原因引起的臟腑功能障礙，氣血津液化生障礙，致使痰濁內(nèi)生。痰濁直接附著于脈壁，導(dǎo)致氣血運(yùn)行異常，血液瘀滯，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻，發(fā)為胸痹而痛，當(dāng)溶栓或PCI冠脈血管再通時(shí)，微血栓、粥樣硬化的細(xì)小斑塊等隨著再灌注血流阻塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致微血管循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致再灌注后無復(fù)流，類似于中醫(yī)的痰瘀互結(jié)，阻礙絡(luò)氣運(yùn)行，心絡(luò)瘀塞，形成血管微循環(huán)的無復(fù)流現(xiàn)象[12-13]。李輝等[14]認(rèn)為MIRI的發(fā)生以痰瘀痹阻心脈為基礎(chǔ)，以心之陽衰陰盛、陰陽格拒、濁毒損傷心之體絡(luò)為病機(jī)關(guān)鍵，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。

1.6 氣陰兩虛

心梗再灌注治療后出現(xiàn)無復(fù)流，心肌缺血缺氧，導(dǎo)致心氣虛，血瘀于遠(yuǎn)端，心肌少有血液供應(yīng)而出現(xiàn)陰血虧虛，從而導(dǎo)致氣陰兩虛，出現(xiàn)“脈結(jié)代，心動(dòng)悸”，類似于西醫(yī)再灌注心律失常。

2 中醫(yī)中藥的辨證施治

2.1 活血化瘀法

在西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)辨證，使用活血化瘀中藥，可以降低機(jī)體炎性反應(yīng)，對(duì)抗氧化應(yīng)激，清除缺血心肌氧自由基，從而提高心肌組織的抗氧化能力，保護(hù)心肌細(xì)胞膜，進(jìn)而保護(hù)缺血再灌注損傷心肌的作用[15-16]。本課題組通過對(duì)急性心肌梗死患者在PCI術(shù)前給予活血化瘀中成藥速效救心丸治療[17]，治療組心肌損傷及其心肌梗死的再發(fā)生率明顯下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，速效救心丸可以減少M(fèi)IRI，其機(jī)制可能與其能抑制心肌細(xì)胞MPTP的開放，保持心肌細(xì)胞線粒體的通透性相關(guān)。血府逐瘀湯[18]是一個(gè)傳統(tǒng)的中藥方劑，為活血化瘀之良方。在缺血/再灌注模型中，血府逐瘀湯[19]后處理能夠降低血清肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）濃度，進(jìn)而穩(wěn)定心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和心肌電生理特性，穩(wěn)定心肌缺血/再灌注早期的心電活動(dòng)異常，抑制再灌注心律失常，進(jìn)而可達(dá)到減少M(fèi)IRI的目的。丹參提取物[20]、舒血寧[21]清除氧自由基，減少心肌梗死面積，明顯減低心肌缺血/再灌注時(shí)大鼠血清中心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、CK和CK-MB的含量，具有改善大鼠MIRI血液生化指標(biāo)的作用。

2.2 清熱解毒法

在西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，加用清熱解毒中藥，不僅可以明顯減少心梗期間炎癥因子的表達(dá)，也能減少患者的臨床癥狀，起到心臟保護(hù)的作用?？傸S酮[22]是黃芩的有效部位，具有多種藥理作用，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤以及保護(hù)肝臟、心腦血管、神經(jīng)元等作用。本研究顯示，使用黃芩總黃酮后，Annexinv/P/I法檢測心肌細(xì)胞的凋亡會(huì)明顯降低，血清中乳酸脫氫酶（LDH）、丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）含量也明顯下降，同時(shí)血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯升高。心肌中LDH和CK含量明顯升高，表明黃芩總黃酮能夠清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成，減輕氧自由基對(duì)白細(xì)胞的激活作用，抑制中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，進(jìn)而又減少氧自由基生成，減輕線粒體的損傷，提高心肌細(xì)胞ATP活性，從而增強(qiáng)心肌細(xì)胞功能，減輕心肌細(xì)胞損傷的程度。研究表明黃芩莖葉總黃酮[23]可能通過下調(diào)STAT1蛋白和上調(diào)STAT3蛋白表達(dá)，而對(duì)心肌缺血/再灌注損傷時(shí)細(xì)胞凋亡有一定的防治作用。

2.3 益氣活血法

中醫(yī)認(rèn)為“心主血脈”，心氣不足，則心血失于推動(dòng)，血脈滯澀，以致瘀血、痰濁阻遏。心肌缺血后[24]再灌注治療時(shí)能在短時(shí)間內(nèi)使血流運(yùn)行通暢，發(fā)揮祛除瘀滯的“治標(biāo)”作用，但臟氣虧虛的“本”仍在，缺血后的再灌注相當(dāng)于中醫(yī)的“破血作用”，“破血”則耗氣傷血，加重臟氣不足，血瘀更加嚴(yán)重，所以某些學(xué)者認(rèn)為氣虛血瘀是缺血/再灌注的基本病機(jī)，臨床使用益氣活血藥物可以預(yù)防和治療缺血/再灌注損傷。袁峰等[25]在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療，加用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，并以益氣活血中藥治療，不僅能夠提高心肌梗死PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管TIMI血流，又可以改善急性心梗后早期左心室功能及預(yù)后。寬心合劑[26]、炙甘草湯[27]可以提高缺血/再灌注時(shí)心肌的SOD活性，降低ROS和MDA含量，減輕氧自由基過氧化損傷，從而減少膜的脂質(zhì)過氧化損傷，最終達(dá)到對(duì)缺血缺氧心肌的保護(hù)作用。延胡索的粗提物延胡索堿[28]預(yù)處理可減少心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，拮抗Ca2+超載，從而保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷。

2.4 溫陽活血法

心陽是指心的功能，心主血脈，心陽不足則無力鼓動(dòng)，血脈失于溫運(yùn)，脈澀不通而出現(xiàn)血瘀之象。使用溫陽活血藥物，可以減少心肌再灌注損傷，從而起到心臟保護(hù)作用[29]。臨床應(yīng)用參附注射液[30-31]預(yù)處理可增加缺血/再灌注心肌SOD活性，提高自由基的清除力，降低線粒體MDA的含量，減輕Ca2+誘發(fā)的線粒體腫脹和減少M(fèi)PTP開放，抑制心肌缺血/再灌注誘發(fā)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換，減少線粒體跨膜電位的耗散，減輕心肌細(xì)胞凋亡，減少實(shí)驗(yàn)大鼠心臟梗死面積，而對(duì)缺血/再灌注心肌發(fā)揮保護(hù)作用。

2.5 痰瘀并治法

再灌注時(shí)血流速度快，使細(xì)胞內(nèi)外的水及電解質(zhì)平衡驟然間紊亂，細(xì)胞內(nèi)的水、鈉、鈣明顯增多，類似于中醫(yī)水液留聚，因此化痰通絡(luò)法能疏暢脈絡(luò)，使氣血條達(dá)，心得血之濡養(yǎng)，而“通則不痛”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[32]，化痰法可以減少心肌缺血/再灌注時(shí)的氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，從而起到減少M(fèi)IRI的作用。瓜蔞皮注射液[33]能夠顯著提高急性心肌缺血大鼠體內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，促進(jìn)其NO的合成；同時(shí)可顯著抑制大鼠內(nèi)皮素-1（ET-1）的合成，維護(hù)缺血心肌正常生理功能，增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張，增加冠脈流量。

2.6 益氣養(yǎng)陰法

氣虛日久可導(dǎo)致陰虛，陰虛日久亦可致氣虛。MIRI時(shí)患者存在不同程度的氣陰兩虛，治療時(shí)應(yīng)益氣養(yǎng)陰，氣充陰旺，血液順暢則無瘀滯之虞[34]。實(shí)驗(yàn)表明[35]，在家兔心肌缺血/再灌注的同時(shí)，靜脈推注參麥注射液，能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性，提高結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶（cNOS）活性，促進(jìn)NO的釋放，明顯降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）活性，有效減輕心肌損傷。參麥注射液[36]也可降低缺血/再灌注損傷后大鼠心肌組織HMGB-1的表達(dá)水平，減少炎癥細(xì)胞浸潤受組織，減輕病理的損傷，使胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不能被激活，減少致炎細(xì)胞因子釋放，抑制炎性反應(yīng)，從而減輕MIRI，保護(hù)心肌。在西藥及冠脈介入手術(shù)治療心肌梗死同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液治療[37]，可增加冠脈灌注，可以發(fā)揮中藥益氣養(yǎng)陰、強(qiáng)心、升壓、抗休克及抗炎等功效，可改善心肌微循環(huán)，增加冠脈灌注，降低無復(fù)流發(fā)生率，有效改善患者心功能。

3 結(jié)語

近年來，在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用中藥治療急性心肌梗死再灌注損傷的報(bào)道較多，中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)于減少心肌再灌注損傷、緩解急性心肌梗死患者的臨床癥狀及提高生活質(zhì)量起到一定的作用，豐富了心肌梗死的治療手段，提高了療效。但是目前存在的問題是：大部分的治療方法缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)，并且對(duì)藥物的作用機(jī)制探討并不深入。因此，作為從事心血管專業(yè)的中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)生，需要進(jìn)一步深入研究中西醫(yī)結(jié)合防治急性心肌梗死再灌注損傷的作用機(jī)制，有必要組織全國的中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)生進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，為中西醫(yī)結(jié)合治療心肌梗死再灌注損傷提供臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)而促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合事業(yè)的發(fā)展。

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（收稿日期：2015-06-09 本文編輯：張瑜杰）