骨肽注射液聯(lián)合丹參酮注射液對(duì)脛骨骨折術(shù)后血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1、ALP水平及骨折愈合的影響*

彭 瑤,胡敬梅,胡 立,向兵兵,劉方久,蔣 琴,王 欣

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院,四川成都610041；2.遂寧市中心醫(yī)院輸血科,四川遂寧629000；3.遂寧市中心醫(yī)院基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室,四川遂寧629000；4.遂寧市中心醫(yī)院血液科,四川遂寧629000)

脛骨骨折是長(zhǎng)管狀骨骨折的常見類型之一，多由交通事故等直接或間接的巨大外界暴力造成，包括脛骨干和脛骨平臺(tái)骨折。脛骨骨折易出現(xiàn)開放性骨折，臨床主要表現(xiàn)為小腿腫脹、膝關(guān)節(jié)疼痛，由于骨折易造成附近血管、組織損傷，會(huì)對(duì)骨折端血運(yùn)造成不利影響[1]。切開復(fù)位內(nèi)固定是治療脛骨骨折的常用方案，通過(guò)手術(shù)復(fù)位為骨折斷端提供強(qiáng)有力的支撐和固定，有利于骨折愈合。由于骨折對(duì)血運(yùn)的破壞和手術(shù)的刺激作用，部分患者術(shù)后出現(xiàn)骨折遷延不愈的現(xiàn)象，有礙于肢體功能的恢復(fù)，因此臨床上多采取藥物輔助治療的方式促進(jìn)骨折愈合[2]。骨肽注射液具有調(diào)節(jié)骨代謝、刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)新骨形成的功能，有利于骨折修復(fù)[3]。丹參酮注射液能改善局部血液微循環(huán)，對(duì)促進(jìn)骨骼愈合有一定輔助作用。本研究旨在探討骨肽注射液聯(lián)合丹參酮注射液對(duì)脛骨骨折術(shù)后血清相關(guān)指標(biāo)及骨折愈合的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2017年8月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的86例脛骨骨折患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡18～65歲；均有明確外傷史；經(jīng)影像學(xué)檢查確診為脛骨骨折；符合切開復(fù)位內(nèi)固定的手術(shù)指征；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：陳舊性骨折；合并骨質(zhì)疏松或多處骨折者；合并神經(jīng)血管系統(tǒng)損傷者；存在手術(shù)禁忌或骨肽注射液、丹參酮注射液使用禁忌者；合并嚴(yán)重臟器疾病或惡性腫瘤者；合并精神性疾病或存在溝通障礙者；妊娠期或哺乳期婦女。用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法將86例患者分為觀察組和對(duì)照組各43例。觀察組中男23例，女20例；平均年齡(45.23±7.12)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.86±2.03)kg/m2；脛骨中段骨折21例，下段骨折22例；入院時(shí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為(21.78±3.71)U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(26.45±3.46)U/L。對(duì)照組患者中男25例，女18例；平均年齡(44.17±6.74)歲；平均BMI(23.07±2.14)kg/m2；脛骨中段骨折19例，下段骨折24例；AST(22.14±3.98)U/L，ALT(26.05±3.71)U/L。兩組患者上述資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方案 兩組患者均接受切開復(fù)位內(nèi)固定治療，采用Smith-Petersen入路，術(shù)中實(shí)施手法復(fù)位，使用髓內(nèi)釘固定；術(shù)后予以消腫止痛、抗感染、換藥、康復(fù)訓(xùn)練等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者予以骨肽注射液(生產(chǎn)企業(yè)：云南南詔藥業(yè)有限公司，規(guī)格為2 mL，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53022164)20 mL+生理鹽水250 mL靜滴，每天1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(生產(chǎn)企業(yè)：上海第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格為2 mL:10 mg×6支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558)60 mg+5%葡萄糖溶液250 mL靜滴，每天1次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)骨折愈合程度。根據(jù)《外科學(xué)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：可比同類骨折愈合時(shí)間提前1/3以內(nèi)，達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)；顯效：比同類骨折愈合時(shí)間提前1/4～1/3達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)；有效：比同類骨折愈合時(shí)間提前1/5～1/4達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：和同類骨折愈合時(shí)間相同?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)[4]：局部無(wú)壓痛，無(wú)縱向叩擊痛，無(wú)異?；顒?dòng)；X線照片顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過(guò)骨折線；功能測(cè)定，在解除外固定情況下，上肢能平舉1 kg達(dá)數(shù)分鐘，下肢能連續(xù)徒手步行3 min，并不少于30步；連續(xù)觀察2周骨折處不變形。(3)分別于用藥前、用藥4周后采集患者清晨肘靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清備用。用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、堿性磷酸酶(ALP)水平，所有試劑盒由上海善然生物科技有限公司提供，嚴(yán)格遵守說(shuō)明書進(jìn)行操作；用免疫比濁法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。(4)骨代謝指標(biāo)：用ELISA法測(cè)定血清降鈣素(CT)、骨鈣素(BGP)、血清Ⅰ型前膠原羧基端肽(PICP)水平；用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)水平。(5)炎癥因子：用ELISA測(cè)定血清白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者骨折愈合情況比較 觀察組患者骨折愈合總有效率高于對(duì)照組，愈合時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2治療前后血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1、ALP水平比較 治療4周后，兩組患者血清sICAM-1、ALP水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清VEGF、TGF-β1水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3治療前后血清骨代謝指標(biāo)比較 治療4周后，兩組患者血清CT、BGP、PICP水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清β-CTX水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4治療前后炎癥因子比較 治療4周后，兩組患者血清IL-2水平較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者骨折愈合情況比較

表2 治療前后血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1、ALP水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

表3 治療前后血清CT、BGP、PICP、β-CTX水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表4 治療前后血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討 論

脛骨骨折作為一種骨科多發(fā)性疾病，往往伴隨一定程度的血管組織損傷，造成局部微環(huán)境紊亂，容易出現(xiàn)骨折延長(zhǎng)愈合甚至不愈合的情況。切開復(fù)位內(nèi)固定是臨床上治療脛骨骨折的常用術(shù)式，可通過(guò)恢復(fù)骨折端的解剖關(guān)系達(dá)到良好的固定和支撐效果，為骨骼愈合和肢體功能恢復(fù)提供良好的局部環(huán)境。但同時(shí)手術(shù)造成的創(chuàng)傷會(huì)進(jìn)一步破壞骨折斷端的血運(yùn)，影響局部腫脹的消退和骨骼生長(zhǎng)。為促進(jìn)骨折愈合，臨床上提出術(shù)后輔助使用藥物治療，以改善局部血液循環(huán)，避免組織粘連或肌肉萎縮。

骨肽注射液作為一種臨床常用的、具有多種骨代謝活性肽類物質(zhì)的復(fù)方制劑，對(duì)骨代謝有一定的調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣磷代謝增加骨鈣沉積，避免骨質(zhì)疏松[5]。同時(shí)，該藥劑含有多種骨誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)骨細(xì)胞及周圍軟骨細(xì)胞增殖和分化，有利于新骨形成和骨折愈合，達(dá)到促進(jìn)骨關(guān)節(jié)恢復(fù)的作用[6]。另外，該注射液中含有的營(yíng)養(yǎng)因子可為骨折鄰近組織提高營(yíng)養(yǎng)和能量，并改善血供，減輕炎性反應(yīng)，為骨折愈合提供良好的局部環(huán)境[7]。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液一般用于心血管疾病的治療中，但由于其具有促進(jìn)骨代謝、抗手術(shù)感染、改善微循環(huán)的作用，近年來(lái)也逐漸應(yīng)用于骨折患者術(shù)后，以促進(jìn)骨折愈合[8]。丹參酮ⅡA磺酸鈉為鈣離子拮抗劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其可促進(jìn)生長(zhǎng)期大鼠的骨形成和生長(zhǎng)[9]。此外，該藥物具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集的功能，可改善骨折造成的血運(yùn)不暢，為骨折愈合提供良好的局部環(huán)境[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者骨折愈合總有效率高于對(duì)照組，愈合時(shí)間短于對(duì)照組，證實(shí)了骨肽注射液聯(lián)合丹參酮注射液對(duì)新骨形成有促進(jìn)作用，有利于骨折愈合和肢體功能恢復(fù)。

近年來(lái)有研究報(bào)道稱[11]，血清黏附分子在骨折愈合中發(fā)揮重要的作用，sICAM-1作為一種細(xì)胞間黏附分子，通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞的黏附和趨化引發(fā)炎性反應(yīng)，并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能引起微循環(huán)障礙，不利于骨折愈合。VEGF可增加血管通透性，確保其完整性，且能誘導(dǎo)血管新生，促進(jìn)微循環(huán)[12]。TGF-β1作為一種生長(zhǎng)因子，通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及充質(zhì)干細(xì)胞增殖達(dá)到修復(fù)骨損傷的目的，另一方面也可增加骨折端血管，有利于骨折愈合[13]。ALP是由成骨細(xì)胞合成、骨形成所必需的酶，其活性可間接反映成骨細(xì)胞活性和骨重建的活躍性，是骨折愈合的重要臨床觀察指標(biāo)[14]。本研究對(duì)上述血清指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)4周治療后，血清sICAM-1、ALP水平均較治療前降低，VEGF、TGF-β1水平均較治療前升高，且觀察組改善程度高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了骨肽注射液聯(lián)合丹參酮注射液可促進(jìn)骨形成和骨折愈合。本研究還對(duì)骨代謝水平進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)經(jīng)4周藥物治療后，觀察組患者血清CT、BGP、PICP、β-CTX水平改善程度好于對(duì)照組，提示骨肽注射液和丹參酮注射液聯(lián)用可有效改善骨代謝水平，促進(jìn)骨折愈合。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)治療后血清IL-2水平較治療前升高，IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組改善幅度更大，表明骨肽注射液聯(lián)合丹參酮注射液可減輕脛骨骨折術(shù)后患者的炎性反應(yīng)，有利于骨折愈合。

4 結(jié) 論

綜上所述，脛骨骨折患者術(shù)后聯(lián)合使用骨肽注射液和丹參酮注射液能調(diào)節(jié)血管和骨骼生長(zhǎng)，有效促進(jìn)骨折愈合，縮短康復(fù)時(shí)間，并可改善骨代謝水平，減輕炎性反應(yīng)，是值得臨床推廣的治療方案。