新生兒窒息后心肌損害的臨床診斷進(jìn)展

陳成彩 鐘秋紅 梁玉美

【關(guān)鍵詞】?新生兒窒息;心肌損害;臨床診斷進(jìn)展

中圖分類號：R722.12???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.017

新生兒窒息是新生兒出生后一種比較危急和常見的疾病。新生兒窒息后心功能受到損害，心排出量減少，最后導(dǎo)致多器官損害及功能障礙[1]。心肌收縮和舒張功能障礙是心肌缺血缺氧/再灌注損傷的主要表現(xiàn)[2～3]。新生兒窒息后引起的心肌損害發(fā)生概率為40%～70%[4]。因此，早期診斷新生兒窒息合并心肌損害的程度對有效地治療患兒和提高預(yù)后，有著非常重要的臨床意義。目前，臨床上對新生兒窒息合并心肌損害的診斷方法主要包括病史、臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌損害標(biāo)志物、超聲心動圖等，其中心電圖、心肌損害標(biāo)志物及超聲心動圖是心肌損害的治療及臨床判斷療效的重要評價指標(biāo)。筆者就臨床早期診斷新生兒窒息后心肌損害的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1?新生兒窒息后心肌損害的臨床表現(xiàn)

新生兒窒息后心肌損害的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者無明顯臨床癥狀或暫時性呼吸困難、心功能異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急促呼吸和急性心力衰竭等[5]。根據(jù)《新生兒窒息診斷的專家共識》[6]，出生時有窒息的新生兒可診斷為窒息后心肌損害的臨床特征為：①心率減慢（<100次/min）、心音低鈍;②煩躁哭鬧、青紫、呈現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn);③循環(huán)不良如面色蒼白、指端紫紺、毛細(xì)血管再充盈時間（前胸）>3 s;④嚴(yán)重心律紊亂和/或心跳驟停。滿足臨床特征中至少一項，加上心肌酶譜、心電圖、超聲心動圖其中的任何一項陽性結(jié)果可診斷心肌損害。無臨床表現(xiàn)而僅有一項心肌酶（肌酸激酶同工酶）增高，不可診斷。新生兒窒息后器官損害不是單一的心肌損害，而是容易出現(xiàn)多器官損害（可以包括心、肝、腎、肺等重要器官）。新生兒窒息引起的多器官功能損害發(fā)生率約為47.6%，與輕度窒息相比，重度窒息導(dǎo)致的多器官功能損害發(fā)生率更高，可高達(dá)793%[7]。當(dāng)新生兒窒息后出現(xiàn)皮膚蒼白或發(fā)紺、心率增快或過緩，甚至出現(xiàn)奔馬律、心音低鈍、血壓下降、肝臟腫大等臨床表現(xiàn)時，可能出現(xiàn)了多器官功能損害。因此，雖然窒息導(dǎo)致的心肌損害發(fā)病率高，但是早期臨床表現(xiàn)無特異性，不容易被發(fā)現(xiàn)，必須結(jié)合其他輔助檢查結(jié)果。

2?新生兒窒息后心肌損害心電圖改變

心電圖是觀察、診斷及隨訪心肌損害最常用的檢查方法。新生兒缺氧缺血性腦病的預(yù)后與心肌酶譜水平升高、心電圖異常呈正相關(guān)[8～9]，早期診斷心肌損害可以預(yù)測窒息新生兒的預(yù)后。對窒息后新生兒心電圖的研究顯示[10]，心電圖有異常的患兒占 51.4%（18/35），其中以竇性心動過緩，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)T波低平為主。對369例新生兒窒息后心肌損害患兒心電圖研究顯示[11]，主要表現(xiàn)為異常Q波、STT改變、QT間期延長、低電壓、各種心律失常及房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等。劉國沛等[12]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒窒息后心電圖發(fā)生異常的概率為77.8%，且主要以廣泛T波異常和ST段移位為主，部分嚴(yán)重病例出現(xiàn)肺性P波和QT間期延長。對發(fā)生窒息新生兒心電圖的QT離散度（QT dispersion，QTd） 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[13]，其QTd 較未發(fā)生窒息的新生兒顯著增大（P<0.01），發(fā)生異常的概率為100% ，而在經(jīng)過復(fù)蘇后，出生12～14 d QTd可恢復(fù)至正常水平（P>005）。因此，評價新生兒窒息后的缺氧缺血性心肌損害，心電圖QTd在敏感性和特異性上有較高的診斷價值，可以用于評價治療的效果。

3?新生兒窒息后心肌損害血清標(biāo)志物的變化

新生兒窒息后心肌損害可以通過檢測心肌血清標(biāo)志物早期診斷及評估療效。常用的血清標(biāo)志物有以下幾種：

3.1?心肌酶譜?心肌酶是診斷缺氧缺血性心肌損害常用血清學(xué)指標(biāo)之一，心肌酶中的CKMB主要存在心肌細(xì)胞內(nèi)，是目前早期診斷心肌損害敏感度和特異度都比較高的血清標(biāo)志物[14]。新生兒窒息引起心肌損害后6～10 h CKMB水平快速升高，12～24 h達(dá)到高峰，維持48～72 h，并且其升高程度與心肌損害的程度呈正相關(guān)，但是，由于正常新生兒出生時心肌酶活性較高，72 h后才明顯下降，存在一定假陽性率。盡管在新生兒窒息合并心肌損傷患兒中血清CKMB水平較非心肌損傷組升高，但經(jīng)ROC曲線分析可知[15]，CKMB診斷新生兒窒息合并心肌損傷的靈敏度為76.28%，特異度為75.02%，提示CKMB在新生兒窒息合并心肌損傷中的應(yīng)用價值較低。為了提高新生兒窒息合并心肌損傷的診斷準(zhǔn)確率，有必要尋找靈敏度及特異度更高的心肌損傷診斷指標(biāo)。

3.2?肌鈣蛋白（cTn）?cTn由3種不同的亞單位（cTnI、cTnT和cTnC）組成，是心肌收縮調(diào)節(jié)蛋白。在心肌和骨骼肌中的cTnC氨基酸排列順序一樣，不可以作為具有特異性的心肌血清學(xué)標(biāo)志物，但是cTnI和cTnT不可以通過完整的心肌細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)，可以作為心肌特異性血清學(xué)標(biāo)志物，因此正常人血液中基本沒有或有極少量cTnI和cTnT。cTnT和cTnI水平的高低都可以反映心肌損害的嚴(yán)重程度，但是在臨床應(yīng)用過程中，各試劑公司對cTnI的檢測方法有較大的差別，檢測結(jié)果差異較大，而檢測cTnT的方法和試劑公司比較單一，臨床運用更容易，結(jié)果更可信[16]。在心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，cTnT的含量明顯高于cTnI，心肌發(fā)生缺氧或缺血后，心肌細(xì)胞變性壞死，細(xì)胞膜受到損害后，cTnT比cTnI更早進(jìn)入血液，檢測血清cTnT濃度明顯增高[17]。在不同的年齡、性別，cTnT濃度水平都比較穩(wěn)定，心肌損害發(fā)生后4～6 h，cTnT迅速進(jìn)入到血液，14～36 h達(dá)到最高值，維持3～7 d，早期診斷心肌損害敏感性和特異性較高的血清標(biāo)志物[18]。長期的臨床實踐認(rèn)為，cTn是特異性最強(qiáng)的心肌損傷血清標(biāo)志物[19]。因此，早期判斷窒息新生兒心肌損害的程度，cTn應(yīng)該作為常規(guī)必查的血清學(xué)指標(biāo)，臨床上常用的參考范圍：cTnT 0～0.14 μg/L，cTnI 0～1.12 μg/L[20]。

3.3?心肌脂肪酸結(jié)合蛋白（HFABP）?WHO新推薦的診斷早期心肌缺血的生化標(biāo)志物HFABP越來越受到研究者的關(guān)注。HFABP存在于多種組織中，以心肌和骨骼肌中的含量最豐富，它是心肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸載體，其作用是從細(xì)胞膜運輸長鏈脂肪酸到線粒體進(jìn)行新陳代謝，在脂肪酸代謝中起重要作用。當(dāng)心肌細(xì)胞缺氧缺血時，動員利用脂肪酸功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)HFABP迅速升高，大量HFABP釋放入血。有研究結(jié)果顯示[21]，HFABP診斷心肌損害的靈敏度和特異度均比CKMB高，是一種微小心肌損傷的高敏感指標(biāo)。HFABP在成人心肌梗死的診斷價值已被充分肯定[22]，在新生兒主要應(yīng)用于窒息、缺氧缺血性腦病患兒心肌損害的早期診斷。

3.4?腦鈉肽?腦鈉肽（BNP）是由心室肌細(xì)胞合成及分泌的多肽類心臟激素，受心室負(fù)荷和室壁張力的改變刺激而增高，可準(zhǔn)確反映左心室功能變化[23]。室壁張力和心室負(fù)荷增高時會刺激BNP的合成和分泌[24]。血漿BNP水平是心力衰竭患者出院后死亡或心血管事件再發(fā)生最強(qiáng)的獨立預(yù)后指標(biāo)[25～26]。黃曉玲等[27]研究結(jié)果顯示，血漿BNP水平同血清cTnI、CKMB水平、心臟Tei指數(shù)呈正相關(guān)，表明血漿BNP水平能反映新生兒窒息患兒心肌損傷及整體心功能情況。

3.5?其他血清標(biāo)志物?心肌和骨骼肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中含有肌紅蛋白，心肌損害后可以在血液中早期檢測到肌紅蛋白，也是早期診斷心肌損害的血清標(biāo)志物，敏感性高，但是目前檢測到的肌紅蛋白不能分辨來源于心肌或骨骼肌，特異性差，不能單獨診斷心肌損害。近年來新發(fā)現(xiàn)的糖原磷酸化酶同工酶腦型（GPBB）也可以早期診斷缺血缺氧性心肌。毛慶花[28]研究結(jié)果顯示，GPBB可以早期診斷窒息新生兒心肌損害的嚴(yán)重程度，敏感性和特異性都很高。心肌營養(yǎng)素1（CT1）也是近年來研究比較熱門的心肌損害血清標(biāo)志物，CT1主要存在于心肌細(xì)胞中，具有保護(hù)心臟的功能，心肌損害后CT1水平明顯增高，并且與患者預(yù)后關(guān)系密切。

綜上所述，早期敏感診斷心肌損害的血清標(biāo)志物研究取得了很多新進(jìn)展。但是，由于新生兒窒息后病情變化快，臨床表現(xiàn)不典型，嚴(yán)重時危及新生兒的生命，在血清學(xué)檢查中不但要及時而且要準(zhǔn)確判斷病情。到目前為止，沒有任何單一血清標(biāo)志物能快速、準(zhǔn)確地診斷心肌損害、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。不同的血清標(biāo)志物有不同的特點，因此，在臨床檢測診斷過程中根據(jù)不同標(biāo)志物的特點，采取優(yōu)勢互補(bǔ)的方法，可以提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，同時可以準(zhǔn)確判斷治療的效果及預(yù)后。

4?超聲心動圖對窒息新生兒心功能的評估

目前，臨床上評估新生兒心功能影像學(xué)方法多種多樣，比如心導(dǎo)管檢查、心血管核素顯像、磁共振成像、CT心血管成像、超聲心動圖等，這些檢查方法各有優(yōu)缺點，由于超聲心動圖具有價格便宜、無輻射、結(jié)果重復(fù)性好、可實時床旁或在保溫箱內(nèi)操作等特有的優(yōu)勢，臨床上首選超聲心動圖評估新生兒心功能。

4.1?常規(guī)超聲心動圖?常規(guī)的經(jīng)胸超聲心動圖可以測量心腔的大小、室壁的厚度，觀察瓣膜的活動及反流情況等，同時可以通過M型超聲、雙平面Simpson方法等評價心臟的整體收縮功能（LVEF）。新生兒窒息后心臟的收縮功能和射血功能都有不同程度減退[29]。而持不同意見者認(rèn)為，只有心肌損害引起繼發(fā)心功能明顯下降、左心室室壁變薄或心腔擴(kuò)大等形態(tài)結(jié)構(gòu)改變時，LVEF異常才能被檢測出[30]。然而窒息新生兒早期心肌損害很少出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，如果單純運用LVEF來評估心功能，可能會低估心臟損害程度。因此評估窒息新生兒早期心肌損害需要結(jié)合其他超聲新技術(shù)。

4.2?超聲新技術(shù)?二維斑點追蹤顯像技術(shù)（2DSTI）是近年來超聲界新發(fā)展成熟的一項分析心肌室壁運動新技術(shù)，它的主要優(yōu)點是沒有聲束角度依賴，通過對感興趣區(qū)域內(nèi)二維圖像心肌的應(yīng)變進(jìn)行追蹤觀察，測定心肌運動的速度、位移、應(yīng)變、旋轉(zhuǎn)角度等參數(shù)來進(jìn)行定量評估局部心肌功能和心臟的整體功能[31]，它是一種新的評估心室收縮和舒張功能的方法。2DSTI主要原理是把心肌組織看作無數(shù)個均勻分布的“斑點”回聲，這些斑點回聲隨心肌運動發(fā)生位置改變，入射的超聲波與心肌組織之間發(fā)生反射形成超聲圖像，分析軟件選擇一定范圍的感興趣區(qū)，根據(jù)這些斑點的運動軌跡計算出心肌組織的多個心肌力學(xué)參數(shù)，它不受心臟整體運動、聲束方向與室壁運動夾角等因素的影響，可以敏感地識別局部異常心肌節(jié)段的運動情況，客觀地評估局部心肌的功能，同時更準(zhǔn)確地評估心室的收縮和舒張功能[24]。對2DSTI技術(shù)定量評價心肌的瞬時運動與形變及心臟扭轉(zhuǎn)與旋轉(zhuǎn)功能的可靠性，專家已經(jīng)達(dá)成共識[32]。2DSTI技術(shù)在成人心血管疾病診斷中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，在評估小兒心臟功能方面也有一定的研究。與常規(guī)超聲心動圖相比，2DSTI技術(shù)能更早期定量評估小兒先天性心臟病左、右心室心肌功能的異常[33]。Xie等[34]應(yīng)用2DSTI技術(shù)評估法洛四聯(lián)癥修補(bǔ)術(shù)后患兒的右室功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒的年齡影響法洛四聯(lián)癥修補(bǔ)術(shù)后右心室的功能。2DSTI技術(shù)也可以定量評估化療藥物對小兒心功能的損害。惡性腫瘤的患兒使用蒽環(huán)霉素化療后，心內(nèi)膜下圓周形變和心尖部旋轉(zhuǎn)運動最先受到損害[35]。2DSTI技術(shù)可用于評估慢性肺疾病早產(chǎn)兒的心肺功能障礙[36]。在動脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒研究中證明了該技術(shù)的可行性和可靠性[37]。2DSTI還應(yīng)用于新生兒敗血癥、膿毒血癥等疾病的心功能檢測，但是用于評估新生兒窒息后心肌損害心臟功能異常的研究報道相對較少?？傊?，2DSTI技術(shù)在評估心肌運動及功能的準(zhǔn)確性、可靠性和敏感性得到業(yè)內(nèi)專家的一致認(rèn)可。隨著技術(shù)的不斷完善，該技術(shù)有望在評估小兒心臟局部及整體功能中得到廣泛的臨床應(yīng)用。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲心動圖新技術(shù)的不斷成熟和完善，在評估心室功能和局部心肌功能方面將起更加重要作用。超聲心動圖2DSTI技術(shù)聯(lián)合心肌損害血清標(biāo)志物、心電圖等在早期診斷窒息新生兒心肌損害、判斷治療效果、提高患兒預(yù)后方面提供更多可靠的診斷依據(jù)。

5?展望

總之，在臨床診治窒息新生兒過程中，早期發(fā)現(xiàn)并診斷心肌損害的程度，對窒息新生兒的早期治療、提高患兒的預(yù)后、降低患兒死亡率有著重要的臨床意義。目前對窒息新生兒心肌損害沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是新的血清標(biāo)志物在早期診斷心肌損害敏感性和特異性方面有了很大的提高，同時超聲也能準(zhǔn)確、敏感地檢測心功能和診斷心肌損傷。雖然各種技術(shù)都有一定的局限性，但是新技術(shù)的應(yīng)用會解決這些不足。未來，隨著對心肌損害的研究更加深入，在窒息新生兒心肌損害的早期診斷、評價療效、判斷預(yù)后方面會不斷地提高和完善。

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（收稿日期：2018-10-09?修回日期：2018-11-13）

（編輯：梁明佩）