合并高同型半胱氨酸血癥的腦白質疏松癥患者的認知功能評價及甲鈷胺干預研究

楊茜 黃振宇 陳紅 高文 黃廣蘇 陳笠 陳煒 王棟慧

【摘要】?目的?評價合并高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）的腦白質疏松癥（LA）患者的認知功能，觀察甲鈷胺干預治療后認知功能的變化。方法?選擇合并Hhcy的LA患者100例為甲組，無Hhcy的LA患者90 例為乙組，甲組予基礎治療的同時，予甲鈷胺干預治療12周，乙組僅給予基礎治療12周，觀察干預前后兩組血漿Hcy水平及簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Hachinski缺血積分（HIS）、臨床癡呆評定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、總體衰退量表（GDS）評分的變化。結果?隨著LA程度的加重，甲乙兩組患者的認知功能均下降（P<0.01），在中重度白質病變患者組，甲組MMSE、HIS、ADL、GDS評分與乙組相比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。甲組經甲鈷胺干預治療12周后血漿Hcy水平下降至正常范圍，認知障礙評分有好轉趨勢，中度白質病變患者組中HIS、GDS評分較干預治療前下降（P<0.01），重度白質病變患者組中MMSE、ADL、GDS評分較干預治療前下降（P<0.01）。結論?隨著LA程度的加重，合并Hhcy的LA患者較單純LA患者的認知功能明顯下降，予甲鈷胺治療后血漿Hcy水平降至正常范圍，認知功能有所改善。

【關鍵詞】?高同型半胱氨酸血癥;腦白質疏松癥;認知功能障礙;甲鈷胺

中圖分類號：R749.1+3???文獻標志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.002

【Abstract】?Objective?To evaluate the cognitive function in patients with leukoaraiosis（LA） complicated with hyperhomocysteinemia（Hhcy），and to observe the changes of cognitive function after mecobalamin intervention.Methods?100 LA patients complicated with Hhcy were selected as group A，and 90 LA patients without Hhcy were selected as group B.The group A were treated with mecobalamin for 12 weeks on the basis of basic therapy，while the group B were only given basic therapy for 12 weeks.And then，the changes of plasma Hcy level and minimental state scale（MMSE），Hachinski ischemic score（HIS），clinical dementia rating scale（CDR），activity of daily living scale（ADL） and global decline scale（GDS） before and after intervention were observed between the two groups.Results?The cognitive functions of both group A and group B decreased with the aggravation of LA（P<0.01）.There was a statistically significant difference in MMSE，HIS，ADL and GDS scores between the group A and the group B in patients with moderate or severe white matter lesions（P<0.01）.In the group A，the level of plasma Hcy decreased to normal range after 12 weeks of mecobalamin treatment，and the cognitive impairment score showed a trend of improvement，the HIS and GDS scores in patients with moderate white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01），and the MMSE，ADL and GDS scores in patients with severe white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01）.Conclusion?With the aggravation of LA，the cognitive function of LA patients with Hhcy was significantly lower than that of LA patients without Hhcy.After mecobalamin treatment，plasma Hcy level decreases to normal range，and the cognitive function improves.

【Key words】?Hhcy;LA;cognitive impairment;mecobalamin

腦白質疏松癥（Leukoaraiosis，LA）是Hachinski等[1]于1987年提出的一個影像學術語，用以描述腦室周圍或半卵圓中心白質區(qū)域斑點或斑片狀CT上低密度灶或MRI T2WI上高信號的影像學表現(xiàn)。目前認為LA屬于腦小血管病的一個類型[2～3]，與認知功能障礙有關[4～5]。高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）是腦血管病的一種重要獨立危險因素，也是缺血性LA的一個獨立危險因素，與LA的發(fā)生發(fā)展有關[6]。LA所致的認知功能障礙嚴重影響了人們的生活質量，早期干預、延緩病程、改善預后已成為當前刻不容緩的任務。本研究評價合并Hhcy的LA患者認知功能損害程度，并通過甲鈷胺干預治療，觀察糾正Hcy后LA認知功能損害的變化，對LA認知功能障礙的防治有著現(xiàn)實意義。

1?資料與方法

1.1?研究對象?收集2013年1月～2015年12月在本院住院或門診就診的LA患者190例。研究經醫(yī)院倫理委員會同意，參與調查者均知情簽字同意。根據患者入組時測得的血漿Hcy水平是否高于正常（正常Hcy濃度水平5～15 μmol/L，高于此值為Hhcy），分為甲組（Hhcy）100例和乙組（正常Hcy）90例;甲組平均年齡（72.47±11.09）歲，男性56例，女性44例;乙組平均年齡（72.36±8.57）歲，男性52例，女性38例。兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、高脂血癥、高血壓病、冠心病、2型糖尿病、文化程度、白質嚴重程度分布等基礎指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?病例入選和排除標準?①符合LA的影像學（CT、MRI）表現(xiàn);②除外腦外傷、感染、一氧化碳中毒、多發(fā)性硬化、正常顱壓腦積水等非血管因素引起的LA;③除外阿爾茨海默病、嚴重的帕金森病等可能影響認知功能的疾病;④除外肝腎功能障礙、甲狀腺功能障礙、癌癥、服用多種維生素者;⑤除外嚴重視、聽功能障礙或病情嚴重而不能參與調查者。

1.3?LA影像學診斷標準?LA頭部CT標準：腦白質斑片狀或彌漫融合的低密度灶，邊界模糊，呈月暈狀，以腦室周圍明顯，常兩側對稱。LA頭部MRI標準：腦室周圍白質T1WI為等、低信號，T2WI或液體恢復反轉序列（Flair）為高信號的點狀、片狀影，邊緣模糊，常累及放射冠、半卵圓中心及基底節(jié)區(qū)等。LA嚴重程度的影像學分級：根據腦室周圍低密度范圍、相應融合程度與腦白質容積之比，將LA分為3度：①輕度LA，低密度區(qū)少于白質的1/4，限于腦室前、中、后部的腦室周圍區(qū)，可見散在的局限性低密度影;②中度LA，低密度區(qū)占白質的1/4～1/2，在雙側腦室前、中、后皮質下白質區(qū)可見非融合性或部分融合性低密度影;③重度LA，低密度區(qū)占腦白質的1/2以上，融合成片，累及雙側腦室周圍及皮質下白質區(qū)[7]。

1.4?觀察項目及干預方法?對兩組患者進行認知功能量化評分并比較，所用量表為簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Hachinski缺血積分（HIS）、臨床癡呆評定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、總體衰退量表（GDS）。甲組予基礎治療的同時，予甲鈷胺干預治療12周（0.5 mg，tid），甲鈷胺購自江蘇揚子江公司，劑型為膠囊，0.5 mg/粒。乙組僅給予基礎治療12周。12周時復測血Hcy水平并評估干預前后MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS變化情況，判定甲鈷胺治療療效。

1.4.1?簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）??包括定向力10分、記憶力6分、注意力和計算力5分及語言和視空間能力9分，總分30分?！?分為重度認知功能障礙，10～20分為中度認知功能障礙，21～26分為輕度認知功能障礙，≥27分則為正常。

1.4.2?Hachinski缺血量表（HIS）??用于血管性癡呆與老年性癡呆的簡易檢查和鑒別的量表，由13個項目組成，總分18分?！?分為老年性癡呆，5～6分為混合性癡呆，≥7分為血管性癡呆。

1.4.3?臨床癡呆量表（CDR）??評估受試者記憶、定向、解決問題、社區(qū)事務、家庭生活、生活自理六個方面的表現(xiàn)，按嚴重程度一共分為5級，總分分別為0、0.5、1、2、3。0級為健康，0.5級為輕度認知功能損害、可疑癡呆，1級為輕度癡呆，2級為中度癡呆，3級為重度癡呆。

1.4.4?日常生活能力量表（ADL）?由軀體生活自理功能和工具性日常生活活動組成，主要用于評定被試者的日常生活能力，共20項，包括做飯、進食、穿衣、梳洗、做家務、購物、打電話、外出活動等能力。以26分作為診斷癡呆的分界值，總分≤26 分為完全正常，>26分有不同程度的功能下降。

1.4.5?總體衰退量表（GDS）??根據患者的各領域認知功能、社會生活功能對患者總體認知功能的嚴重程度進行分級，GDS 范圍從正常1級（無認知下降）到非常嚴重的認知下降（7級），其中2級至3級為輕度認知功能損害水平。

1.5?檢查方法?所用儀器為德國西門子64排CT掃描機，行頭部連續(xù)螺旋掃描。美國GE 3.0T核磁共振儀，標準頭線圈，自旋回波序列頭部T1WI、T2WI及T2 flair軸位和T1WI矢狀位掃描。采用酶免疫化學發(fā)光分析法測定血漿Hcy水平。于清晨空腹抽取入選者靜脈血2 mL，置EDTA抗凝管中，4℃下離心分離血漿置-70℃保存。采用全自動化學發(fā)光分析儀及其配套Hcy檢測試劑盒測定血漿Hcy水平，正常Hcy濃度水平5～15 μmol/L，高于此值為高Hcy血癥。

1.6?統(tǒng)計學方法?采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，W檢驗進行正態(tài)性檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數±標準差（±s）表示，三組間均數比較采用單因素方差分析，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2?結??果

2.1?甲乙組不同白質病變嚴重程度患者的MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評分比較?隨著白質病變程度的加重，甲乙組認知功能逐漸下降，MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評分差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2?甲乙兩組不同白質病變嚴重程度血漿Hcy水平及MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評分比較?甲組Hcy水平明顯高于乙組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），甲乙兩組GDS評分在輕度白質病變患者組中差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），MMSE、HIS、ADL、GDS評分在中重度白質病變患者組中差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表2。

2.3?甲組予甲鈷胺治療前后不同白質病變嚴重程度血漿Hcy水平、MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評分比較?甲鈷胺治療安全性良好，甲組患者予甲鈷胺治療后均未出現(xiàn)過敏及嚴重消化道反應。經甲鈷胺治療12周后甲組Hcy水平下降至正常范圍，認知障礙評分有好轉趨勢，中度白質病變患者組中HIS、GDS評分較干預治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），重度白質病變患者組中MMSE、ADL、GDS評分較干預治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<001）。見表3。

3?討??論

LA是一種特殊類型的缺血腦小血管疾病，與認知功能障礙密切相關。與記憶、情緒、行為等智能活動有關的纖維聯(lián)系在腦室周圍分別形成內側邊緣環(huán)路、基底邊緣環(huán)路和防御邊緣環(huán)路，腦白質區(qū)域持續(xù)、進展的缺血性損傷使這三種邊緣環(huán)路的聯(lián)系纖維連接被破壞[8～9]，導致認知功能障礙等臨床癥狀的發(fā)生。筆者曾對207例LA患者進行智能測定，發(fā)現(xiàn)58例患者存在不同程度的智能下降，發(fā)生率為28.02%[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著LA程度的加重，患者的認知功能障礙程度及日常生活能力下降明顯，與李海華等研究結果一致[11]。

Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個重要的中間產物。在正常生理情況下，Hcy處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持體內含硫基氨基酸的平衡。當Hcy代謝障礙時，體內Hcy蓄積，產生血管和神經毒性作用。近年研究表明，Hhcy是促進LA發(fā)生發(fā)展的一個獨立危險因素[6，12]，也可能為認知功能障礙的獨立危險因素[13～16]。本研究結果提示LA合并Hhcy加重了認知功能損害，與付慧霄等報道一致[17]。我們對白質疏松的嚴重程度進行了分層研究，發(fā)現(xiàn)中重度LA合并Hhcy時，MMES、HIS、ADL、GDS損害較重。目前Hhcy病理機制仍不十分明確，可能與以下因素有關：①Hhcy促使氧自由基和過氧化氫生成過多，損傷內皮細胞，并抑制血管內皮依賴性舒張因子一氧化氮的生物活性，導致血管持續(xù)收縮，腦血流的自動調節(jié)功能障礙;②Hhcy抑制蛋白C的抗凝活性，破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，縮短血小板存活期，增加血小板黏附性和聚集性，促進血栓形成[18];③Hcy對N甲基D天冬氨酸受體的谷氨酸結合位點具有興奮作用，對甘氨酸結合位點具有部分拮抗作用。Hhcy過度刺激N甲基D天冬氨酸受體使鈣超載及氧自由基的產生增加，引起神經毒性作用[19]。LA合并Hhcy患者，因Hhcy長期、慢性作用的結果，血管病變及功能障礙相對于單純的LA更明顯，認知功能障礙更嚴重。

維生素B12缺乏是引起Hhcy的重要因素。維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，促使Hcy轉化為蛋氨酸，有效降低Hcy水平[20]。當機體缺乏維生素B12時，Hcy代謝紊亂，從而引起Hhcy，增加腦血管病的發(fā)病風險[21]。甲鈷胺在維生素B12中央鈷分子上結合了一個甲基基團，是維生素B12的第四代產品，除參與物質的甲基轉換外，還參與核酸、蛋白質和脂質的代謝。本研究對合并Hhcy的LA患者，進行為期12周的甲鈷胺干預治療，發(fā)現(xiàn)血Hcy水平明顯下降，認知功能均有改善趨勢。因此，對于合并Hhcy的LA認知功能障礙的患者，可以通過甲鈷胺的補充進行有效干預，延緩LA認知功能障礙的發(fā)展。

綜上所述，當LA合并Hhcy時，認知功能障礙的損害更為嚴重，臨床上使用甲鈷胺干預治療，能顯著降低血Hcy水平，在一定程度上改善患者的認知功能障礙，這對延緩缺血性LA認知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展有著重要的臨床意義。

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（收稿日期：2018-11-05?修回日期：2019-02-12）

（編輯：梁明佩）