腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤伴高IgG4血癥、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張竹青，付偉偉，王明慧，宋雙雙，牛蕾，段崇鋒，劉松，李瀅，劉斌，焦迎斌，劉學(xué)軍*

患者男，29歲，因“雙眼顳側(cè)視野缺損1月余”于2016年12月13日就診，行顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多發(fā)異常信號灶，增強(qiáng)掃描示病灶部分強(qiáng)化(圖1)，臨床診斷考慮為腦內(nèi)炎性病變，給予激素減輕腦水腫等對癥治療后癥狀明顯緩解后出院。

4個月后患者訴“記憶力下降1個月，5 d前因酒后頭部脹痛，休息不能緩解”于2017年4月12日再次入院就診。次日行顱腦MR平掃顯示原腦內(nèi)病灶較前范圍增大，以左額葉病灶進(jìn)展尤為顯著(圖2)，MR增強(qiáng)成像示左額葉病灶呈“花環(huán)狀”強(qiáng)化。影像擬診為“左額葉病灶考慮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能”。體檢未見明顯異常。家族史：父親體健，母親38歲時因“走路不穩(wěn)”檢查發(fā)現(xiàn)“腦內(nèi)占位”，病理診斷為“高級別膠質(zhì)瘤”，放射治療后占位消失(圖3)。實(shí)驗(yàn)室檢查：4月15日肝功示輕度異常：谷草轉(zhuǎn)氨酶AST 90 U/L (正常值范圍15～40 U/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT 163.0 U/L (正常值范圍9～50 U/L)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶γ-GT 129 U/L (正常值范圍10～60 U/L)，堿性磷酸酶ALP 192 U/L (正常值范圍45～125 U/L)，余實(shí)驗(yàn)室檢查未見特殊。4月17日行腹部超聲檢查示肝形態(tài)略增大伴肝內(nèi)回聲粗糙，考慮肝炎表現(xiàn)，遂給予脫水及保肝等治療。4月21日腹部CT平掃示肝左葉形態(tài)飽滿(圖4)。4月22日復(fù)查肝功示仍異常，且ALT與γ-GT呈進(jìn)行性升高，繼續(xù)行積極保肝治療。

患者入院2周后訴癥狀未見明顯改善，仍有頭痛；4月25日復(fù)查顱腦MR平掃及增強(qiáng)掃描病灶較前變化不明顯，復(fù)查肝功示ALP較前明顯升高。4月29日患者頭痛加劇，查顱腦CT示左額葉病灶呈低密度，伴病灶內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化(圖2A)，結(jié)合MRI檢查，影像考慮非腫瘤性病變，不除外脫髓鞘假瘤可能。為進(jìn)一步明確病灶性質(zhì)，于5月5日行開顱腦內(nèi)病灶切除術(shù)，病理提示符合脫髓鞘假瘤表現(xiàn)。術(shù)后第3日(5月8日)患者訴無頭痛頭暈，進(jìn)食及睡眠改善。5月12日行血清免疫球蛋白測定示IgE 607.30 IU/ml (正常范圍0～100 IU/ml)，IgG 9.82 g/L(正常值范圍7～16 g/L)，IgG4 3.04 g/L (正常值范圍0.03～2.01 g/L)，患者自訴無明顯異常癥狀后出院，囑繼續(xù)保肝及抗炎治療(甲強(qiáng)龍口服)。

圖1 患者顱腦MR平掃和增強(qiáng)掃描。A：FLAIR像顯示左側(cè)額葉(黑箭頭)、左側(cè)頂葉深部(黑箭)多發(fā)高信號影；B：增強(qiáng)掃描左頂葉病灶(黑箭)呈不均勻強(qiáng)化 圖2 患者顱腦CT和MR。左側(cè)額葉病灶較前范圍增大。A：顱腦CT平掃示左側(cè)額頂葉病灶呈低密度(白箭)，病灶內(nèi)見斑點(diǎn)狀鈣化(黑箭)；B：FLAIR顯示病灶周圍見大片水腫帶(白箭)；C：MR增強(qiáng)掃描示病灶呈環(huán)形強(qiáng)化(白箭) 圖3 患者母親顱腦CT及MR。A、B：考慮為 “高級別膠質(zhì)瘤”；C：放療1年后病灶消失 圖4 患者腹部CT平掃，示肝左葉形態(tài)飽滿(白箭) 圖5 患者腦組織檢查免疫組化結(jié)果。A為IgG，B為IgG4。IgG4/IgG比值＞40%，以及每個高倍視野下IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)＞10個 圖6 患者甲強(qiáng)龍治療半年后復(fù)查顱腦MR平掃。FLAIR序列示左側(cè)額葉病灶術(shù)后示膠質(zhì)增生(黑箭)Fig. 1 Patient's brain MR scan and MR-enhanced scan. FLAIR (A) showed multiple abnormal signals of the left frontal lobe (black arrow head), and left parietal lobe(black arrow) without obvious mass. Gd-enhanced T1WI (B) MRI showed the left parietal lobe lesion (black arrow) was apparently enhanced. Fig. 2 Patient's brain CT and MR scan. The lesion of the left frontal lobe was significantly larger than before. A: Brain CT showed low density lesion (white arrow) with punctate calcification (black arrow). B: FLAIR showed the lesion was surrounded by the finger-like edema signals (white arrow). C: Gd-enhanced MRI showed the flower ring-like enhancement(white arrow). Fig. 3 CT and MR examinations of the patient's mother. A, B: Consider "high-grade glioma". C: The lesion was significantly reduced in one year after radiotherapy. Fig. 4 Patient's abdominal CT and ultrasound. Abdominal CT showed a full liver left leaf shape (white arrow). Fig. 5 Immunohistochemical results of the brain tissue. A was IgG, B was IgG4, the ratio of IgG and IgG4 was＞40%, IgG4 positive plasma cells were more than 10 per HPF.Fig. 6 Brain reexamination after six months of methylprednisolone treatment. FLAIR sequence showed gliosis in the left frontal lobe after surgery (black arrow).

5月19日患者于術(shù)后半月因頭痛4 d第三次入院。查體未見異常。給予甘露醇降顱壓及甲強(qiáng)龍抗炎治療后患者癥狀緩解。5月22日復(fù)查IgG4 2.25 g/L；肝功示ALT 129.0 U/L，AST 73.7 U/L；肝病相關(guān)自身抗體測定：抗核抗體ANA弱陽性，抗核顆粒蛋白抗體(印跡法)：sp100陽性(++)，其余未見異常。5月30日再次復(fù)查肝功示ALT進(jìn)一步升高。結(jié)合患者IgG4水平升高、肝功持續(xù)異常及肝臟影像學(xué)異常，考慮患者存在自身免疫性疾病可能，遂將腦術(shù)后病理組織補(bǔ)做IgG4相關(guān)免疫組化，結(jié)果顯示血管周IgG4+漿細(xì)胞約10～15/HPF，IgG4+/IgG+約50% (圖5)。同時經(jīng)北京宣武醫(yī)院病理科病理切片會診，本例符合腦炎性假瘤的病理表現(xiàn)。鑒于目前尚無腦實(shí)質(zhì)內(nèi)IgG4相關(guān)性炎性假瘤的報道，綜合以上本例診斷為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤伴高IgG4血癥、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。6月2日肝臟穿刺活檢病理示肝細(xì)胞濁腫、淤膽，少量脂肪變性，匯管區(qū)少量炎細(xì)胞浸潤，呈肝炎表現(xiàn)，免疫組化示IgG與IgG4均為陰性。經(jīng)積極保肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院，激素改為口服繼續(xù)治療原發(fā)病?；颊叱鲈汉蟀肽觊g維持甲強(qiáng)龍抗炎、偶輔以環(huán)磷酰胺抗免疫等治療，于我院門診多次復(fù)查期間無頭痛、頭暈等癥狀發(fā)作，腹部無不適，2018年1月24日復(fù)查顱腦MRI顯示顱內(nèi)病灶較前明顯減小(圖6)。

討論 IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種少見的自身免疫性疾病，其機(jī)制尚不明確，以血清IgG4水平升高、IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤多種組織或器官為特點(diǎn)。該疾病首次于2001年由Hamano等[1]報道，表現(xiàn)為慢性胰腺炎，IgG4相關(guān)性疾病幾乎可以累及全身各個器官或組織[2]，以胰腺受累最為常見。神經(jīng)系統(tǒng)亦可受累，但多表現(xiàn)為肥厚性硬膜炎和垂體炎[3]，可同時伴有或不伴有其它器官受累[4]。經(jīng)檢索發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的炎性假瘤伴血清IgG4水平升高的病例截止目前僅發(fā)現(xiàn)1例報道[5]。目前較廣為認(rèn)可的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)是日本學(xué)者提出的[6]，包括3個方面：(1)臨床檢查顯示1個或多個臟器特征性的彌漫性/局限性腫大或腫塊形成。(2)血液學(xué)檢查顯示血清IgG4>1.35g/L。(3)組織學(xué)檢查顯示：①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴纖維化；②組織中浸潤的IgG4陽性漿細(xì)胞/IgG陽性漿細(xì)胞＞40%，且每高倍鏡視野下IgG4陽性漿細(xì)胞＞10個。確診條件：(1)+(2)+(3)，可能的診斷診斷：(1)+(3)，可疑診斷：(1)+(2)。本例患者已滿足確診IgG4-RD所需的(1)+(2)及(3)中除伴纖維化以外的所有主要指標(biāo)；且復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)炎性假瘤的診斷主要依靠病理診斷，目前尚無公認(rèn)的組織學(xué)分型，有學(xué)者提出根據(jù)其纖維化程度的高低將其分為三型[7]：淋巴細(xì)胞浸潤型、硬化型及混合型；同時，目前國內(nèi)外報道的少數(shù)幾例腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤病例中，其病理學(xué)上大多亦未提示伴明顯纖維化的特點(diǎn)[5，8-9]，而非腦實(shí)質(zhì)起源(如硬腦膜)或累及硬腦膜的炎性假瘤病例報道中常伴有纖維化[1，4，6，10-12]；另外，上文提及的IgG4-RD參考診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)絕大多數(shù)來源于腦實(shí)質(zhì)外的全身各個器官如肝臟、胰腺等，源于腦實(shí)質(zhì)的目前僅有1例報道[5]，其病理學(xué)結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)纖維化的情況與本例類似。故有理由認(rèn)為，與全身其他系統(tǒng)器官組織相比，鑒于腦實(shí)質(zhì)組織結(jié)構(gòu)的特殊性(腦組織損傷時由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生膠質(zhì)纖維進(jìn)行修補(bǔ)愈合，而不產(chǎn)生膠原纖維及相應(yīng)間質(zhì)蛋白)，因此纖維化可能并非腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的炎性假瘤的必需病理診斷依據(jù)。同理，作為IgG4相關(guān)的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤，纖維化可能亦非其必備病理診斷依據(jù)。這也是本文中我們通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)擬提出的觀點(diǎn)，也希望將來有更多的類似病例來證實(shí)。

炎性假瘤也稱為炎性成肌細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞肉芽腫等，為罕見的軟組織炎性病變，病理改變?yōu)榱鰳硬∽儍?nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的浸潤[8]。炎性假瘤可以累及全身各個系統(tǒng)，如肺、肝臟、腸系膜等，發(fā)生于頭頸部時多表現(xiàn)為眶內(nèi)病變，發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性假瘤則極為罕見，目前全球報道僅70余例，一般位于鞍區(qū)、鞍旁、脈絡(luò)叢及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)等，具有一定的侵襲性，常引起顱骨骨質(zhì)破壞和神經(jīng)麻痹等癥狀[8-10]。炎性假瘤的發(fā)病機(jī)制未明，多認(rèn)為繼發(fā)于其他疾病，如外傷、細(xì)菌或病毒感染、免疫功能障礙等[8]。

腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤的影像學(xué)表現(xiàn)不典型，主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)的占位性病變，伴或不伴周圍腦組織水腫、腦實(shí)質(zhì)侵犯征等表現(xiàn)，與腫瘤性病變難以鑒別[9]，最終確診仍依賴于病理學(xué)診斷。本例患者及其母親病變均由于其典型的花環(huán)狀強(qiáng)化而被誤診為高級別膠質(zhì)瘤，CT平掃對于腫瘤與非腫瘤性病變的鑒別具有較高的診斷價值。一般而言，高級別膠質(zhì)瘤由于腫瘤細(xì)胞排列較為密集，故影像學(xué)上CT平掃上多呈等、高密度表現(xiàn)，且罕有伴鈣化，而炎性假瘤以炎性細(xì)胞浸潤為主要病理特征，CT平掃多呈等低密度，且可以出現(xiàn)鈣化[12-13]，由此提示病變可能為非腫瘤性病變而非高級別膠質(zhì)瘤。對于非腫瘤病變中，本病還需與瘤樣脫髓鞘病變(既往也稱瘤樣脫髓鞘病或脫髓鞘假瘤)進(jìn)行鑒別，但在瘤樣脫髓鞘病變中罕有伴鈣化者的文獻(xiàn)報道[14]，由此可以排除脫髓鞘假瘤的診斷。同時復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有數(shù)例腦實(shí)質(zhì)炎性假瘤提到CT圖像上顯示鈣化改變[12-13，15]，且炎性假瘤的組織病理學(xué)中也可偶見砂粒體樣鈣化的報道[15-16]，由此推測鈣化在炎性假瘤的影像學(xué)診斷具有一定的價值。鑒于其罕見性，本文報道的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性假瘤在病灶密度及鈣化等特點(diǎn)尚需更多的病例報道進(jìn)一步總結(jié)證實(shí)。

對本例患者腫瘤與非腫瘤的鑒別決定不同的治療方案，對患者的預(yù)后及生存質(zhì)量具有重大意義。對于IgG4疾病的治療，其一般對糖皮質(zhì)醇激素治療敏感[17]，很多管理指南強(qiáng)調(diào)了糖皮質(zhì)激素作為一線藥物的治療作用，且已有多例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解的報道，本例患者在應(yīng)用激素治療后癥狀緩解無復(fù)發(fā)，半年后復(fù)查MRI顯示腦內(nèi)病灶較前明顯好轉(zhuǎn)(圖5)。但是有學(xué)者回顧分析應(yīng)用糖皮質(zhì)激素復(fù)發(fā)率高達(dá)72%[17]，同時有的學(xué)者提出糖皮質(zhì)激素的毒副作用對60歲以上的患者尤為突出[18]，由此呼吁免疫抑制劑與針對性免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用對于減少或替代老年患者糖皮質(zhì)激素的使用有著重要意義。

利益沖突：無。