肺癌CT圖像紋理分析研究進(jìn)展

林 晰，陳韻彬

(福建省腫瘤醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科,福州 350014)

紋理是物體的基本屬性，由紋理基元規(guī)律性或隨機(jī)性排列構(gòu)成[1]。在圖像分析領(lǐng)域，紋理可定義為像素灰度在二維空間變化的函數(shù)[1]。紋理分析是從圖像中提取表面灰度分布信息，并對(duì)紋理特征(包括表面粗糙性、方向性和規(guī)則性)進(jìn)行分析的技術(shù)。目前，紋理分析技術(shù)在諸多領(lǐng)域均有重要應(yīng)用，如產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)、人臉識(shí)別、圖像檢索等。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過計(jì)算機(jī)對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行紋理分析，能夠量化可能與疾病診斷相關(guān)的圖像特征，輔助醫(yī)師進(jìn)行科學(xué)診斷，尤其在肺部腫瘤診療方面具有較大優(yōu)勢(shì)。目前臨床放射科醫(yī)師主要是通過肉眼觀察圖像，結(jié)合臨床資料做出綜合判斷。這一過程容易受主觀因素(個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、期望、疲勞等)的影響，導(dǎo)致漏診或誤診。因此，結(jié)合紋理分析技術(shù)能更客觀、更準(zhǔn)確地描繪生物組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，一方面有助于發(fā)現(xiàn)潛在病灶、減少漏診，另一方面能獲得肉眼無(wú)法辨識(shí)的信息、提高診斷的準(zhǔn)確性。醫(yī)學(xué)圖像紋理分析正越來(lái)越多地應(yīng)用于人體各個(gè)部位的各種影像模式中，有助于實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)影像在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)踐，具有良好的應(yīng)用前景。

1 紋理分析的基本方法

1.1結(jié)構(gòu)分析法 該方法以數(shù)學(xué)形態(tài)學(xué)為基本思想。假設(shè)紋理基元規(guī)則排列，能夠確定紋理基元并描述其排列的規(guī)律[2-3]。但結(jié)構(gòu)分析法僅適用于規(guī)則和周期性紋理，通常是人工合成紋理。對(duì)于復(fù)雜的人體組織紋理，紋理基元之間的排布規(guī)律不易用確定的數(shù)字模型描述，因此該方法在醫(yī)學(xué)圖像領(lǐng)域的應(yīng)用受限。

1.2統(tǒng)計(jì)法 人體組織紋理的局部觀測(cè)具有很大的隨機(jī)性，而整體上存在某種規(guī)律性?？蓪?duì)空間域或頻率域進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)紋理圖像的內(nèi)部特征[1]。不同于結(jié)構(gòu)分析法，統(tǒng)計(jì)法主要適用于非規(guī)律性的紋理，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用最多、最早[1-5]。常用的統(tǒng)計(jì)法主要包括5種：基于一階統(tǒng)計(jì)的紋理描述(灰度直方圖、灰度梯度直方圖、灰度游程統(tǒng)計(jì)等)、基于邊緣紋理的直方圖描述、灰度共生矩陣、自相關(guān)函數(shù)、Laws紋理能量描述。其中，灰度共生矩陣是目前醫(yī)學(xué)圖像紋理研究中最常用的方法之一。它用聯(lián)合概率密度來(lái)定義[1]，是圖像灰度變化的二階統(tǒng)計(jì)度量，能夠反映圖像的灰度分布情況和空間位置信息。獲得的統(tǒng)計(jì)量包括對(duì)比度、熵、能量、相關(guān)性等[6]。

1.3模型法 模型法基于一個(gè)像素與其鄰域像素之間存在線性或符合某種概率的相關(guān)關(guān)系，選擇合適的模型對(duì)紋理建模，然后求得模型參數(shù)[2-3]。常見的紋理分析模型法有Markov隨機(jī)場(chǎng)、Gibbs隨機(jī)場(chǎng)、Gibbs-Markov隨機(jī)場(chǎng)、分形維模型和二維自回歸模型。Markov隨機(jī)場(chǎng)模型可分析獲得圖像各區(qū)域間相關(guān)性信息[7]。Gibbs隨機(jī)場(chǎng)通過簇勢(shì)能函數(shù)的形式確定模型[8-10]。分形維模型用分形維數(shù)度量物體表面的粗糙度，粗糙紋理的分形維數(shù)大，細(xì)膩紋理的分形維數(shù)小[11]。二維自回歸模型的參數(shù)變化程度能夠反映紋理的粗細(xì)程度，若模型的參數(shù)變化顯著則提示為細(xì)膩紋理，參數(shù)基本不變提示為粗糙紋理[12]。

1.4信號(hào)處理法 信號(hào)處理法也稱濾波法。大多數(shù)基于信號(hào)處理法的紋理分析包括圖像濾波和紋理信息提取兩個(gè)步驟。信號(hào)處理法主要包括空域和頻域?yàn)V波器、頻譜分析法、Gabor濾波器和小波多尺度分析[1]。其中，Gabor變換通過視窗函數(shù)沿時(shí)間或空間軸移動(dòng)獲得一系列頻譜，能更好地反映紋理圖像信號(hào)的時(shí)空位置[13]。在此基礎(chǔ)上，小波變換具有可自動(dòng)調(diào)節(jié)長(zhǎng)度的視窗函數(shù)，能同時(shí)對(duì)函數(shù)中的高頻和低頻成分進(jìn)行精確分析，低頻部分代表紋理基本結(jié)構(gòu)，高頻部分代表細(xì)節(jié)[14]。

2 肺癌CT圖像紋理分析的臨床應(yīng)用

2.1鑒別肺良惡性病變 肺部良惡性病變的部分影像學(xué)表現(xiàn)相似，如早期肺癌結(jié)節(jié)、轉(zhuǎn)移瘤、炎性肉芽腫、良性腫瘤(如錯(cuò)構(gòu)瘤)等均可表現(xiàn)為肺內(nèi)孤立性邊界清楚的小結(jié)節(jié)灶，僅通過形態(tài)學(xué)難以做出準(zhǔn)確診斷。部分肺癌患者首次發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶時(shí)未引起重視，確診時(shí)已為晚期而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。而部分肺內(nèi)良性病變患者，存在過度診斷和過度治療。結(jié)合紋理分析參數(shù)，可幫助提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，“影像組學(xué)”的概念在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生[15]。

影像組學(xué)是指包含紋理特征參數(shù)在內(nèi)的一組上百個(gè)圖像定量數(shù)據(jù)的集合，是目前醫(yī)學(xué)影像研究的熱點(diǎn)。Ma等[16]、Dilger等[17]、Wang等[18]的研究均表明該方法有助于提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性，降低活檢帶來(lái)的痛苦和出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中，灰度共生矩陣法是目前紋理分析研究中最常用的方法。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[19-21]使用灰度共生矩陣的方法獲得紋理特征參數(shù)，分析得出肺部良惡性病變間能量、熵等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且結(jié)果符合惡性腫瘤組織結(jié)構(gòu)的相對(duì)復(fù)雜性。但不同研究所獲得的參數(shù)值存在一定差別，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，汪家旺等[22]提出應(yīng)用分形維模型法也可以較好地反映肺部病變的CT圖像紋理特征，可將分形維數(shù)應(yīng)用于計(jì)算機(jī)輔助診斷，幫助區(qū)分肺癌組織和正常肺組織。Suo等[23]、Dennie等[24]針對(duì)肺癌與炎性病變間紋理特征的差異做了進(jìn)一步研究，分析得出肺癌和炎性病變之間紋理特征參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

磨玻璃密度結(jié)節(jié)(尤其是亞實(shí)性結(jié)節(jié))惡性的可能性高于實(shí)性結(jié)節(jié)，因此早期診斷尤為關(guān)鍵。Lee等[25]分析得出，結(jié)合紋理分析鑒別診斷肺一過性和持續(xù)性亞實(shí)性結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率比單純結(jié)合臨床提高13%。同時(shí)，紋理分析有助于評(píng)估肉眼無(wú)法觀察到的磨玻璃結(jié)節(jié)內(nèi)的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)的10 mm以下的磨玻璃密度結(jié)節(jié)，在隨訪過程中可結(jié)合形態(tài)學(xué)改變和紋理特征變化決定是否繼續(xù)隨訪或采取干預(yù)措施[26]。

2.2肺癌病理分型及分期 紋理分析不僅有助于鑒別肺內(nèi)良惡性病變，也有助于進(jìn)一步鑒別不同病理類型的肺癌。原發(fā)性肺癌常見的病理類型包括肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，其中肺腺癌又分為肺腺瘤樣不典型增生、原位腺癌、微浸潤(rùn)性腺癌、浸潤(rùn)性腺癌4個(gè)發(fā)展階段。準(zhǔn)確鑒別肺癌的病理類型和發(fā)展階段對(duì)治療方案的選擇以及患者預(yù)后的評(píng)估有指導(dǎo)作用。

Wu等[27]的研究中觀察到53個(gè)影像組學(xué)特征與肺癌的組織學(xué)亞型具有顯著相關(guān)性，能夠通過CT圖像量化腫瘤的病理表型特征，具有無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)肺癌組織學(xué)亞型的潛力。在未來(lái)，結(jié)合臨床特征和基因組數(shù)據(jù)的研究有望進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)能力。同時(shí)，紋理分析不僅可以反映病灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征，也可以反映結(jié)節(jié)-肺界面特征。Kido等[28]在一項(xiàng)針對(duì)肺結(jié)節(jié)界面分析的研究中發(fā)現(xiàn)，3D分形維數(shù)有助于鑒別腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。

此外，較多研究表明紋理分析有助于鑒別浸潤(rùn)前病變及浸潤(rùn)性腺癌，可為手術(shù)方式選擇和判斷預(yù)后提供重要參考。無(wú)論是對(duì)于純磨玻璃密度結(jié)節(jié)還是混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)，其侵襲前組與侵襲性組病灶內(nèi)部及結(jié)節(jié)-肺界面的紋理特征比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29-31]。羅婷等[32]研究采用熵總值、聚類萌及球面不對(duì)稱性3個(gè)紋理特征建立預(yù)測(cè)模型，其鑒別診斷非浸潤(rùn)性腺癌與浸潤(rùn)性腺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為77.8%、91.7%和83.3%。相對(duì)于活檢穿刺，CT圖像紋理分析能更全面地評(píng)價(jià)病灶整體情況，避免因取材受限所致的誤差；而相對(duì)于傳統(tǒng)CT圖像判讀，計(jì)算機(jī)量化結(jié)果更具客觀性。

2.3肺癌基因突變狀態(tài) 晚期肺癌患者接受靶向治療有助于改善預(yù)后[33]。靶向藥物的應(yīng)用與腫瘤的基因突變狀態(tài)相關(guān)。但基因測(cè)序在臨床應(yīng)用中存在諸多困難，如部分晚期肺癌患者無(wú)法進(jìn)行穿刺活檢獲得組織樣本、微量組織標(biāo)本基因檢測(cè)困難、技術(shù)要求高等，而無(wú)法在各級(jí)醫(yī)院普及[34]。因此，有必要尋求一種敏感性高、特異性好、簡(jiǎn)便易行、易于推廣的檢測(cè)方法。

紋理分析參數(shù)具有定量預(yù)測(cè)肺癌基因突變的潛力。目前，以探究肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變狀態(tài)與CT圖像紋理特征間相關(guān)性的研究較多。呂昌生等[35]將肺腺癌患者分為外顯子19突變組、外顯子21突變組和野生型組，應(yīng)用灰度共生矩陣的方法提取紋理特征參數(shù)，分析表明在EGFR突變的不同亞型間紋理特征參數(shù)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紋理特征參數(shù)有助于鑒別EGFR基因是否突變。Aerts等[36]提出Laws紋理能量特征也對(duì)EGFR突變狀態(tài)有顯著的預(yù)測(cè)作用。除EGFR基因外，影像組學(xué)特征也有幫助預(yù)測(cè)和鑒別KRAS基因突變的潛力。Rios-Velazquez等[37]收集763例患者，發(fā)現(xiàn)16個(gè)影像組學(xué)特征與EGFR突變顯著相關(guān)，10個(gè)特征與KRAS突變相關(guān)，表明影像組學(xué)特征具有預(yù)測(cè)和鑒別EGFR、KRAS基因突變的潛力。

目前關(guān)于傳統(tǒng)影像學(xué)征象(腫瘤大小、邊緣、密度等)與肺癌基因突變間相關(guān)性的各項(xiàng)研究結(jié)果不一，大多數(shù)研究認(rèn)為兩者間無(wú)明顯相關(guān)性。而結(jié)合紋理分析有望更好地實(shí)現(xiàn)影像表型與分子表型的結(jié)合。Rios-Velazquez等[38]的研究中，提出結(jié)合影像組學(xué)特征與定性語(yǔ)義特征(空洞形成、分葉等)更有助于預(yù)測(cè)EGFR基因突變，且隨著腫瘤定量紋理特征的增加，定性語(yǔ)義特征的預(yù)測(cè)價(jià)值也隨之增加。

2.4肺癌異質(zhì)性評(píng)估 由于腫瘤的異質(zhì)性，同一腫瘤病灶內(nèi)可能存在惡性度更高、更難以治療的亞細(xì)胞群，即使是高度靶向治療也可能因?yàn)檫@種異質(zhì)性而失敗。因此，評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性具有重要意義。目前評(píng)估腫瘤異質(zhì)性的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)和分子生物學(xué)，但取材具有侵入性及局限性。

瘤內(nèi)空間異質(zhì)性與病灶內(nèi)血流、細(xì)胞密度和壞死等局部變化有關(guān)，且隨著腫瘤增大而更加明顯[23]，這些變化在影像學(xué)圖像上均能得到反映，若能從影像學(xué)圖像中提取空間性的、穩(wěn)定的、客觀的特征參數(shù)，則可建立患者特異性影像學(xué)預(yù)后模型、制訂個(gè)性化治療方案。醫(yī)學(xué)圖像紋理分析可用于人體各個(gè)部位、各種影像模式中，且具有非侵入性、低成本、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、可重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)[39]，在評(píng)估腫瘤異質(zhì)性方面的研究也成為熱點(diǎn)。Ganeshan等[40-41]研究表明，CT圖像紋理參數(shù)具有反映腫瘤缺氧和血管生成情況的潛力，且增強(qiáng)圖像評(píng)估瘤內(nèi)異質(zhì)性更佳，并提出紋理特征可作為生存率預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)，這項(xiàng)技術(shù)可以在患者現(xiàn)有的腫瘤分期中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，幫助制訂個(gè)性化治療方案。Grove等[42]研究表明，CT可用來(lái)描述腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤內(nèi)的亞區(qū)域，基于CT的紋理特征參數(shù)作為影像學(xué)生物指標(biāo)與肺腺癌患者生存率之間存在相關(guān)性。

2.5治療反應(yīng)預(yù)測(cè)與評(píng)估 目前肺癌的治療效果主要通過形態(tài)學(xué)改變(腫瘤直徑或體積)進(jìn)行評(píng)估。CT紋理特征參數(shù)與肺癌治療反應(yīng)間是否存在相關(guān)性、能否早于形態(tài)學(xué)進(jìn)行評(píng)估等也成為研究者們的關(guān)注點(diǎn)。若能預(yù)測(cè)或更早期評(píng)估療效并識(shí)別出對(duì)治療反應(yīng)不佳的患者，則可及時(shí)調(diào)整治療方案，避免不必要的治療及防止病情延誤，從而改善療效和預(yù)后。

在近期關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效與CT紋理分析特征間相關(guān)性的各項(xiàng)研究中，紋理分析方法對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)與評(píng)估價(jià)值均得到肯定。Fave等[43]對(duì)107例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者行治療前和治療期間每周1次CT掃描并提取影像組學(xué)特征，分析表明放療過程中所有影像組學(xué)特征均發(fā)生了明顯變化，放療后影像組學(xué)的改變及其在治療結(jié)束時(shí)的值可能作為評(píng)價(jià)腫瘤治療反應(yīng)的指標(biāo)。Ravanelli等[44]基于增強(qiáng)CT圖像采用基于高斯濾波的Laplacian方法進(jìn)行腫瘤均勻性評(píng)估，結(jié)果表明紋理分析可作為一線化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Coroller等[45]對(duì)比影像組學(xué)方法與常規(guī)影像學(xué)，結(jié)果表明影像組學(xué)方法在治療前能提供更多信息，對(duì)于預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者新輔助放化療后的病理反應(yīng)具有一定價(jià)值。

2.6預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后 腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)是腫瘤防治工作中的重要環(huán)節(jié)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要意義。目前，依據(jù)TNM分期進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)最為普遍，但仍存在缺陷，研究者正不斷嘗試加入新的指標(biāo)以提高預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

影響肺癌患者預(yù)后的因素眾多，除病理類型、分期、基因突變、異質(zhì)性、治療情況外，紋理特征參數(shù)與腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間也存在一定相關(guān)性。結(jié)合紋理分析有助于在隨訪過程中早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Mattonen等[46]提出肺癌放療后局部出現(xiàn)的纖維化會(huì)影響復(fù)發(fā)的判斷，結(jié)合影像組學(xué)特征能夠早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。Coroller等[47]隨訪182例肺癌患者，以發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為主要終點(diǎn)、總生存期為次要終點(diǎn)，研究表明影像組學(xué)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間有顯著相關(guān)性，可用于預(yù)測(cè)預(yù)后。Huang等[48]、Zhang等[49]研究表明，影像組學(xué)特征與早期非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)病生存期密切相關(guān)。Song等[50]研究表明，影像組學(xué)特征有助于預(yù)測(cè)Ⅳ期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑治療后的無(wú)進(jìn)展生存率。紋理分析參數(shù)結(jié)合TNM分期、一般臨床因素(如年齡、體重等)、血清腫瘤標(biāo)志物、基因指標(biāo)等有助于改善預(yù)后模型，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前關(guān)于紋理分析的研究已取得較豐富成果，各項(xiàng)研究表明CT圖像紋理分析在肺部良惡性病變的診斷、肺癌的病理分型及分期、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)預(yù)后等多方面具有良好的應(yīng)用前景。且紋理分析作為一種計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)，無(wú)需額外地掃描就可獲得大量定量參數(shù)，簡(jiǎn)便易行，適用于臨床。

但由于醫(yī)學(xué)圖像紋理復(fù)雜，紋理特征提取方式多樣、參數(shù)眾多，如何從中擇優(yōu)是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。此外，由于CT圖像采集參數(shù)(如管電壓、管電流等)對(duì)紋理特征具有影響，且各款軟件技術(shù)方法也存在差異，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的紋理參數(shù)使得該項(xiàng)技術(shù)目前難以在臨床廣泛應(yīng)用，因此有必要進(jìn)一步研究。