2013—2016年西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析

閆抗抗，吳婷婷，葉 丹，彭莉蓉，楊才君，張宏麗※

( 1.西安市第三醫(yī)院藥劑科，西安 710018； 2.西安市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，西安 710061； 3.西安市中心醫(yī)院藥劑科，西安 710004；4.西安交通大學(xué)藥品安全與政策研究中心，西安 710061)

世界衛(wèi)生組織將藥品不良反應(yīng)定義為在正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過(guò)程中，發(fā)生與治療目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)[1]。不良反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、患者護(hù)理費(fèi)用增加，甚至造成患者死亡[2-4]。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，有關(guān)抗菌藥物引起的不良反應(yīng)報(bào)道也日益增多[5-7]。有相關(guān)研究顯示，我國(guó)抗菌藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)占所有不良反應(yīng)的1/3以上；我國(guó)每年因抗菌藥物不良反應(yīng)需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的患者為55.0～263.4萬(wàn)人次[4]。在2016年中國(guó)國(guó)家不良反應(yīng)報(bào)告中，抗感染藥出現(xiàn)頻次最高，占化學(xué)藥物的43.9%?？咕幬锏恼Q生與發(fā)展顯著提高了人類壽命，在治療感染性疾病方面更是有著突出的貢獻(xiàn)。為了提升臨床醫(yī)師合理應(yīng)用抗菌藥物的水平并預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)抗菌藥物臨床安全合理使用，分析抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律以及發(fā)生特點(diǎn)十分必要[8]。本研究以西安市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到的抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告為研究對(duì)象，調(diào)查抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生的一般情況、人群特點(diǎn)、用藥特點(diǎn)及規(guī)律，為保障抗菌藥物用藥安全提供參考。

1 資料與方法

從西安市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的2013年1月1日至2016年10月20日藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，通過(guò)藥品通用名篩選出抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告。對(duì)報(bào)告表中的患者年齡、性別、引起不良反應(yīng)的藥品ATC分類(A：Anatomical，解剖學(xué)；T：Therapeutic，治療學(xué)；C：Chemical，化學(xué)分類法)、藥品劑型、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度等指標(biāo)進(jìn)行分析。采用Excel和SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和統(tǒng)計(jì)分析，描述性分析采用頻數(shù)、百分比描述。

2 結(jié) 果

2.1報(bào)告收集情況 共收集12 049例不良反應(yīng)報(bào)告，其中11 975例為首次報(bào)告，74例為跟蹤報(bào)告。不良反應(yīng)報(bào)告單位構(gòu)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)8 815例(73.20%)，經(jīng)營(yíng)企業(yè)2 046例(17.00%)，生產(chǎn)企業(yè)1 172例(9.70%)，個(gè)人15例(0.10%)，監(jiān)督機(jī)構(gòu)1例。

2013年報(bào)告的不良反應(yīng)有2 297例，2014年為3 187例，2015年為3 744例，2016年截止到10月20日的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)有2 821例。

2.2不良反應(yīng)報(bào)告類型與嚴(yán)重程度 12 049例報(bào)告中，新的不良反應(yīng)報(bào)告有1 899例(15.70%)，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告有324例(2.70%)。見(jiàn)表1。在324例嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中，死亡病例共23例。見(jiàn)表2。

表1 不良反應(yīng)報(bào)告類型與嚴(yán)重程度分布 (例)

表2 嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)分類分布

2.3患者概況 12 049例不良反應(yīng)中，男性5 092例(42.26%)，女性6 905例(57.31%)，性別不詳52例，男女比例為1∶1.36；年齡最小為0歲，最大為116歲，由于極端值的存在，平均年齡使用中位數(shù)計(jì)算，為37歲；有不良反應(yīng)既往史349例，無(wú)不良反應(yīng)既往史5 209例，不詳6 491例。患者的性別、年齡分布見(jiàn)表3。

表3 發(fā)生不良反應(yīng)的患者性別、年齡分布

2.4給藥途徑情況 對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)>10例的給藥途徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)排序，給藥途徑中排前2位為靜脈用藥和口服給藥，構(gòu)成比分別為64.05%和26.33%。其他給藥途徑造成的不良反應(yīng)共占9.65%。見(jiàn)表4。在324例嚴(yán)重不良反應(yīng)中，給藥途徑為靜脈用藥的最多，有156例(48.14%)。第二位為口服給藥，有113例(34.88%)。

表4 發(fā)生不良反應(yīng)的給藥途徑分布

2.5引發(fā)不良反應(yīng)的藥品情況 12 049例不良反應(yīng)報(bào)告中，聯(lián)合用藥1 384例(11.50%)；單一用藥10 665例(88.50%)。將引發(fā)不良反應(yīng)的抗菌藥物按ATC分類原則進(jìn)行分類，頭孢菌素類所占比重最高，其次是氟喹諾酮類。見(jiàn)表5。在324例嚴(yán)重不良反應(yīng)中，三唑衍生物類抗菌藥物最多。第二位為頭孢菌素類。見(jiàn)表6。

表5 引發(fā)不良反應(yīng)的藥品種類分布

表6 引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品種類分布

2.6不良反應(yīng)累及器官 根據(jù)不良反應(yīng)表現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)累及器官進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，由于1例患者可能有2種以上不良反應(yīng)表現(xiàn)，且在12 049例不良反應(yīng)報(bào)告中，有3 821例無(wú)法統(tǒng)計(jì)累及器官。因此，累及器官總數(shù)不等于抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)。累及器官中排前3位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、全身性損害，占總累及器官的61.99%。見(jiàn)表7。

表7 不良反應(yīng)累及器官分布

3 討 論

3.1不良反應(yīng)報(bào)告基本情況 根據(jù)本研究可以發(fā)現(xiàn)，西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率有逐年上升趨勢(shì)。對(duì)西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告基本情況進(jìn)行分析后，也能發(fā)現(xiàn)西安地區(qū)不良反應(yīng)報(bào)告中存在的幾點(diǎn)問(wèn)題。第一，大多數(shù)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告都來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)。有相關(guān)研究顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自藥品生產(chǎn)企業(yè)的占絕大多數(shù)，如2011年，加拿大81.80%的報(bào)告均來(lái)自藥品生產(chǎn)企業(yè)[9]。而在本研究中，西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，生產(chǎn)企業(yè)總占比為9.70%，與一些發(fā)達(dá)國(guó)家的不良反應(yīng)報(bào)告體系相比，西安地區(qū)生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告比例明顯偏低。第二，西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告比率也存在需改進(jìn)之處。嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告是預(yù)警藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的重要信息。由此，WHO規(guī)定成熟的不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)有至少30%不良反應(yīng)病例為新的或嚴(yán)重的病例[10]。而在西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，新的也就是未被說(shuō)明書(shū)記載的不良反應(yīng)報(bào)告有1 899例，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告有324例，仍未達(dá)到WHO規(guī)定的要求。第三，在進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)西安市抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量不高，存在患者基本信息數(shù)據(jù)缺失現(xiàn)象出現(xiàn)較多、不良反應(yīng)表現(xiàn)描述與處理過(guò)于簡(jiǎn)單、專業(yè)術(shù)語(yǔ)不規(guī)范、不良反應(yīng)名稱和過(guò)程不夠確切等問(wèn)題。為提高抗菌藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，可借鑒國(guó)外比較成熟的報(bào)告系統(tǒng)，如美國(guó)、日本以及歐盟等絕大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家強(qiáng)制要求制藥企業(yè)報(bào)告藥品不良反應(yīng)，推動(dòng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)不良反應(yīng)的積極性與可靠性，提高抗菌藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)水平[11]。

3.2不良反應(yīng)與人群特點(diǎn) 從不良反應(yīng)分布人群來(lái)看，中青年人不良反應(yīng)發(fā)生率占一半以上，女性 不良反應(yīng)發(fā)生比例高于男性，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究[12-15]相似。西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)高發(fā)人群為20～59歲人群，這可能是因?yàn)橹星嗄耆巳夯顒?dòng)范圍大，感染率高，使用抗菌藥物治療人數(shù)多。另一原因可能是，在用藥過(guò)程中醫(yī)師可能認(rèn)為中青年人身體承受能力強(qiáng)，因此對(duì)中青年人可能出現(xiàn)的抗菌藥物不良反應(yīng)警惕性不高，導(dǎo)致用藥劑量和種類偏大、偏多，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。為此，抗菌藥物使用監(jiān)督管理工作仍不能放松，醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)遵循抗菌藥物“最小有效劑量、最短必須療程”的使用原則合理使用抗菌藥物。本研究還顯示抗菌藥物不良反應(yīng)在10歲以下兒童發(fā)生率較高，這與兒童機(jī)體自身相關(guān)系統(tǒng)發(fā)育不完善，對(duì)藥物刺激敏感性高，且缺乏兒童專用的抗菌藥物有關(guān)[17]。我國(guó)由于缺乏兒童專用的抗菌藥物，對(duì)于未成年人和嬰幼兒，多數(shù)醫(yī)師會(huì)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量來(lái)?yè)Q算兒童給藥劑量，但由于兒童時(shí)期是一個(gè)特殊的年齡階段，是生長(zhǎng)發(fā)育的時(shí)期，且每個(gè)兒童發(fā)育性變化并不是呈線性變化，這種通過(guò)體質(zhì)量確定的給藥方案往往會(huì)導(dǎo)致給藥劑量不足或者過(guò)量，從而產(chǎn)生抗菌藥物不良反應(yīng)[18]。因此醫(yī)務(wù)人員在確定兒童患者的抗菌藥物用藥劑量時(shí)要全面考慮，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，防止因用藥劑量的偏差而導(dǎo)致抗菌藥物不良反應(yīng)。

3.3不良反應(yīng)與用藥情況 引發(fā)不良反應(yīng)最多的給藥方式是靜脈用藥，與相關(guān)研究結(jié)果相似[19-20]。其原因主要跟用藥頻率高、藥物直接入血以及注射劑藥品特性三方面有關(guān)。針對(duì)這一問(wèn)題，首要措施就是要宣傳“能口服不注射，能注射不輸液”的用藥原則。除此之外，基于臨床靜脈輸液使用的復(fù)雜性和患者情況的多變性，進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，避免因配伍錯(cuò)誤而造成的輸液不良反應(yīng)也十分關(guān)鍵[21]。引發(fā)不良反應(yīng)較多的抗菌藥物有頭孢菌素類、喹諾酮類、β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和咪唑衍生物類，這五類抗菌藥物因其臨床療效好而在臨床廣泛應(yīng)用。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握這幾種常用抗菌藥物的適應(yīng)證，要求相關(guān)醫(yī)務(wù)人員高度重視不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)采取有效措施，以提高抗菌藥物臨床使用的安全性。值得注意的是，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)最多的為三唑衍生物類(J02AC)，其84例嚴(yán)重不良反應(yīng)中有73例是由伊曲康唑引起的。伊曲康唑是新一代三唑類抗真菌藥，對(duì)深部真菌與淺表真菌均有抗菌作用[22]。近年來(lái)，有關(guān)伊曲康唑不良反應(yīng)的研究較少，之后研究可對(duì)其進(jìn)行深入分析。

3.4不良反應(yīng)累及器官 西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)累及最多的器官為皮膚及附件損害，臨床表現(xiàn)主要有皮疹和瘙癢等，第二位為胃腸系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)主要為惡心，嘔吐和腹瀉等，研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究相似[16,23-24]。抗菌藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，且易造成多器官損害，所以掌握不良反應(yīng)損害分布規(guī)律，有助于醫(yī)護(hù)人員預(yù)知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，為保障抗菌藥物用藥安全提供參考。

西安地區(qū)抗菌藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在中青年人群，且10歲以下兒童發(fā)生不良反應(yīng)的占比較高。醫(yī)務(wù)人員在確定患者的抗菌藥物用藥種類和劑量時(shí)要綜合考慮，遵循抗菌藥物使用原則。在給藥方式中，靜脈輸液占抗菌藥物不良反應(yīng)的60%以上。對(duì)此，首先應(yīng)該對(duì)醫(yī)患雙方宣傳“能口服不注射，能注射不輸液”的用藥原則。同時(shí)，針對(duì)抗菌藥物輸液患者進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，減少因配伍錯(cuò)誤而造成的不良反應(yīng)。