自發(fā)性腦出血患者院內(nèi)死亡或30 天內(nèi)死亡的危險因素分析

謝吐秀，呂菁君，魏 捷，葉 璐

(武漢大學人民醫(yī)院急診科,武漢 430060)

自發(fā)性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)作為臨床上一種常見的出血性腦卒中類型，通常繼發(fā)于高血壓控制不佳，也可能繼發(fā)于其他病因。其首發(fā)癥狀為頭痛、嘔吐和昏迷等，可并發(fā)腦疝、感染、消化道大出血、急性冠狀動脈綜合征和急性腎衰竭等，是致殘率和致死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)急癥。據(jù)統(tǒng)計，sICH急性期病死率超過40%，僅12%的患者在出血后1年能夠獨立生活[1]。然而，目前尚無證據(jù)表明血腫清除和止血治療能在sICH急性期阻止病情進展和減輕腦損傷，其臨床治療依然是一個世界性難題。鑒于這些現(xiàn)狀，亟需繼續(xù)探討sICH患者早期死亡的潛在危險因素和死亡原因，以更好地制訂治療策略。本研究旨在探討影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素和死亡原因，以期為臨床上評估sICH患者的病情、提高sICH的診療水平及改善患者預后提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年9月1日至2018年7月31日武漢大學人民醫(yī)院急診科首診的201例自發(fā)性腦出血患者的臨床資料。納入標準：①符合2015年美國心臟協(xié)會聯(lián)合美國卒中協(xié)制訂的sICH的診斷標準[2]；②年齡≥18歲，患者為腦卒中首次發(fā)病或腦卒中復發(fā)，改良Rankin量表評分為0分；③發(fā)病至入院時間<24 h；④住院時間>24 h，病例資料完整，且配合隨訪的患者。排除標準：①蛛網(wǎng)膜下腔出血、腫瘤相關(guān)出血、創(chuàng)傷性腦出血和梗死后出血；②顱內(nèi)動靜脈畸形；③入院24 h內(nèi)放棄治療，自動出院或臨床資料不完整者。

1.2研究方法 收集所有sICH患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病和腦出血個人史)、腦出血家族史、吸煙、入院格拉斯哥昏迷評分法(Glasgow Coma scale,GCS)評分、生命體征(體溫、心率、呼吸頻率和收縮壓)、實驗室檢查(白細胞計數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞、隨機血糖、白蛋白、血肌酐、高敏C反應蛋白、國際標準化比率、D-二聚體)、CT檢查(幕下出血、血腫體積、破入腦室和中線移位≥5 mm)(使用ABC/2法評估血腫體積，A:軸位CT上出血最大橫截面的長度；B:垂直長度測量該最大橫截面的寬度；C:CT出血的總層面數(shù)與層厚相乘；血腫體積=A×B×C/2，血腫部位以小腦幕為分界，分為幕上和幕下)[3]。探討sICH院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素，分析比較sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)的死亡原因及與死亡時間的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的單因素分析 201例sICH患者中死亡59例，存活142例。死亡組腦出血家族史比例、吸煙比例、收縮壓、白細胞計數(shù)、隨機血糖、血肌酐、D-二聚體、血腫體積、破入腦室比例、中線移位≥5 mm的比例均高于生存組,而死亡組入院GCS評分顯著低于生存組(P<0.05)；兩組性別、年齡、高血壓比例、糖尿病比例、腦出血個人史比例、體溫、心率、呼吸頻率、中性粒細胞、淋巴細胞、白蛋白、高敏C反應蛋白、國際標準化比率、幕下出血的比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的多因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腦出血家族史、入院時GCS評分和血腫體積是影響sICH院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3死亡原因與時間分布 201例sICH患者中死亡率為29.4%，死亡原因為腦疝、誤吸、感染、急性冠狀動脈綜合征、消化道大出血、急性腎衰竭和惡性心律失常。按死亡時間統(tǒng)計，入院≤2 d內(nèi)，死亡18例，死亡原因主要是腦疝所致的呼吸循環(huán)衰竭。入院3～10 d，死亡23例，死亡原因主要為腦疝所致的呼吸循環(huán)衰竭和急性冠狀動脈綜合征；入院>10 d死亡18例，死亡原因主要為腦疝和感染。見表3。

3 討 論

目前，全球人口正在迅速步入老齡化，腦卒中的發(fā)病率和病死率也呈上升趨勢[4]。Zhou等[5]調(diào)查了中國沭陽縣危重病的發(fā)病和死亡情況， 發(fā)現(xiàn)sICH是入住 ICU 的危重患者的主要病因， 超過1/3的sICH患者需進行重癥監(jiān)護，入院7 d的病死率高達42.2%。而本研究結(jié)果顯示入院30 d的病死率為29.4%，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，存在腦出血家族史、血腫體積大和入院GCS評分低是影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素。

表1 影響sICH患者預后的單因素分析

sICH:自發(fā)性腦出血；GCS：格拉斯哥昏迷評分；a為χ2值，b為t值，余為Z值；1mmHg=1.33 kPa

表2 影響sICH患者預后的多因素Logistic回歸分析

sICH:自發(fā)性腦出血；GCS：格拉斯哥昏迷評分

表3 不同時間段死亡患者死亡原因分析

腦出血家族史是sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素之一。近年來的調(diào)查研究表明，出血性腦卒中患者的家族聚集現(xiàn)象已在某些群體被觀察到(至少2名一級親屬腦卒中)，進一步研究發(fā)現(xiàn)他們在基因多態(tài)性方面均存在一些共性。有研究表明，高達40%的攜帶R544C突變的遺傳性腦動脈病患者可能發(fā)生sICH[6]?，F(xiàn)有的高水平證據(jù)表明編碼載脂蛋白E的載脂蛋白Eε2和ε4等位基因攜帶者發(fā)生腦淀粉樣血管病和復發(fā)性sICH的風險明顯增高[7]。然而，Sawyer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白Eε2和ε4等位基因?qū)Σ煌N族人群患sICH的影響并不一樣。如此等位基因是白種人發(fā)生sICH的危險因素，但在非裔和葡萄牙裔美國人中的作用較小。此外,還有多胺調(diào)節(jié)因子1和溶質(zhì)載體家族25-成員44基因、四氫葉酸還原酶基因，以及與脂質(zhì)代謝、炎癥、止血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境相關(guān)的其他基因也被證實與sICH的發(fā)生有關(guān)[9]。但sICH的大部分遺傳學證據(jù)均來自相對較小的、同質(zhì)的研究對象，目前尚缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究來證實，且上述基因在sICH發(fā)病機制中的作用尚不明確，仍待進一步研究證實。

已有研究表明，較大的血腫體積是ICH患者早期死亡的危險因素[10]，本研究的研究結(jié)果與Volbers等[10]研究結(jié)果一致。腦出血不僅通過血腫對腦組織的直接質(zhì)量效應引起原發(fā)性腦損傷，還可在數(shù)小時到數(shù)天中促進血腫周圍腦水腫的形成，進一步增加血腫的質(zhì)量效應，導致更為嚴重和持久的繼發(fā)性腦損傷。血腫引起的神經(jīng)元損傷是不可逆的，而由血腫周圍腦水腫所致的神經(jīng)元損傷是可逆的，使血腫周圍腦水腫成為廣泛關(guān)注的治療靶點[11]。ICH后血腫周圍腦水腫形成的潛在機制為在超急性期(即最初的幾小時內(nèi))，由細胞毒性水腫和血凝塊回縮產(chǎn)生的跨內(nèi)皮滲透力驅(qū)動血清從血腫擴散到周圍的腦組織；第二階段(即最初幾天)，凝血酶和補體級聯(lián)反應的激活，引起過敏毒素的產(chǎn)生，膜攻擊復合物介導紅細胞的裂解和鐵誘導血管源性水腫的形成以及中性粒細胞浸潤；第三階段，紅細胞裂解和血紅蛋白毒性介導延遲的血管源性水腫[12]。然而，有研究表明，更大程度的出血破入腦室會導致預后較差[13]，可能是因為這會影響腦脊液的循環(huán)，從而增加顱內(nèi)壓，引起中線移位，并促進腦疝形成。然而本研究結(jié)果表明，破入腦室和中線移位≥5 mm不是其早期死亡的危險因素。其可能原因為破入腦室后不久血腫壓力降低；此外，入院后急診手術(shù)可以引流血腫和腦脊液，從而緩解顱內(nèi)高壓。相對于以前的研究結(jié)果[13]，本研究的單變量分析顯示幕下出血與早期死亡之間無相關(guān)性，這可能與樣本量及樣本人群等原因有關(guān)。

GCS評分作為目前臨床上評價危重病病情嚴重程度最常用的手段和方法，被認為是死亡和嚴重殘疾的預測因子。多項研究證實，較低的初始GCS評分可能代表較大的初始腦出血體積和較重的腦損傷，與sICH患者早期預后有很大的相關(guān)性[14-15]。本研究中，死亡組入院GCS評分明顯低于生存組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析提示，入院GCS評分是sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險因素，即入院GCS評分越低，病情越嚴重，病死率也隨之升高。有研究表明，在急診科，sICH患者GCS評分下降與1周病死率增加4.4倍相關(guān)，30 d病死率增加1.8倍[16]。入院GCS評分為本研究評估sICH患者病情嚴重程度提供了重要依據(jù)，其優(yōu)點在于數(shù)據(jù)簡單易得，已成為多個sICH預后風險模型必備的項目。因此，較早發(fā)生意識障礙和更嚴重的癥狀可能表明腦組織損傷更大和死亡風險更高。

目前，關(guān)于sICH的院內(nèi)并發(fā)癥的研究較少。一項大型調(diào)查研究評估了2004—2013年美國的ICH住院患者并發(fā)尿路感染、肺炎、膿毒癥、深靜脈血栓形成、肺栓塞、急性腎衰竭和急性心肌梗死患病率的趨勢，發(fā)現(xiàn)盡管sICH患者的病死率在過去十年中呈降低趨勢，且sICH后并發(fā)膿毒癥和肺炎的比例有所下降，但患者患急性腎衰竭和深靜脈血栓形成的風險增高[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，上述所有并發(fā)癥均與住院費用增加和住院時間延長有關(guān)，而與sICH病死率的關(guān)系尚不明確[17]。本研究結(jié)果顯示，在59例院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡患者中，有35例死于腦疝，11例死于感染，6例死于急性冠狀動脈綜合征，3例死于急性消化道大出血，2例死于惡性心律失常，急性腎衰竭和誤吸各死亡1例。sICH患者的前3位死因為腦疝形成、感染、心血管急癥，這與文獻[18]報道一致。由于大腦某些特定區(qū)域的急性缺血性和出血性腦卒中可破壞心臟的中樞性控制，且神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病之間存在共同的風險因素，因此腦卒中后一旦發(fā)生心血管并發(fā)癥，通常會導致致命的和(或)不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)果，如突發(fā)的心搏驟停、急性心肌梗死、不受控制的心房顫動、QT延長、神經(jīng)源性應激性心肌病和Takotsubo心肌病[19-21]。其可能機制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)兒茶酚胺激增，腸道微生物群失調(diào)、炎癥反應和微囊泡和微RNA的調(diào)節(jié)作用[22]。

sICH患者一旦發(fā)病，其病情將隨著時間的推移不斷變化，而在不同時間段其死亡原因也不同。本研究結(jié)果顯示，sICH入院≤2 d，主要死亡原因是腦疝所致的中樞性呼吸、循環(huán)衰竭，而在入院3～10 d，腦疝所致的死亡比例仍較高，與急性冠狀動脈綜合征共同成為主要死亡原因。一項大型研究表明，33%的sICH患者在發(fā)病48 h內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化，47%的早期神經(jīng)功能惡化與30 d病死率相關(guān)，且大多數(shù)死亡發(fā)生在發(fā)病后10 d內(nèi)[23]。腦疝是CT掃描中出現(xiàn)的無法控制的彌漫性腦腫脹或主要由單側(cè)腦腫脹引起的質(zhì)量效應，通常伴隨中腦周圍水池的閉塞，是sICH患者罕見且具有毀滅性的并發(fā)癥，常導致腦干和腦神經(jīng)功能障礙，需要立即診斷和神經(jīng)生命支持。Putaala等[24]研究發(fā)現(xiàn)，4%的sICH患者在發(fā)病后2 d出現(xiàn)了嚴重心臟并發(fā)癥，既往有心肌梗死或心房顫動史的患者發(fā)生此類事件的風險更大。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)7.2%的sICH患者既往無心臟病史，卻也并發(fā)了急性心功能不全，43%的患者出現(xiàn)了左心室肥厚，與急性心功能不全相關(guān)的院內(nèi)病死率高達17.3%。入院>10 d，感染成為主要的死亡原因。有研究指出，在腦卒中的急性期后，受損的大腦可重塑外周免疫力，將外周免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)由免疫激活轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种疲憩F(xiàn)為淋巴細胞減少，炎性細胞因子水平降低、單核細胞和淋巴細胞功能障礙和繼發(fā)性淋巴器官萎縮，繼而會增加感染的風險[26]。根據(jù)sICH患者死亡原因及時間分布的特征，在病情的不同階段抓住防治的重點，可有效降低患者的病死率。

綜上所述，應重視sICH患者預后GCS評分、血腫體積及腦出血家族史，根據(jù)sICH患者3個死亡高峰采取積極的干預措施，如實施必要地監(jiān)測、急診手術(shù)和氣管切開等，可以更好地改善sICH患者的短期預后。